進行非小細胞肺がんに対する上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤（EGFR-TKI；ゲフィチニブとエルロチニブ）の使用は.まだ数年ですが.ダークホースのように.導入以来大きな生命力と活力を示し.半世紀以上にわたって従来の化学療法と首尾一貫し.進行肺がんに対する全く異なるが密接な関係にある二つの治療様式を代表しています。この2つは.進行した肺がんに対する.異なるが表裏一体の治療法を表している。
EGFR-TKIの臨床研究の軌跡を通して.臨床的な非選択性（BR21.ISEAL.INTERESTなど）から選択性（IPASS.First-SIGNALなど）.最後に分子マーカーによる選択（NEJ002.WJTOG3405.OPTIMALなど）への標的医薬の発展を反映しています。個別化治療の必然的な発展 EGFR-TKIのファーストライン.セカンドライン.維持療法を通して.EGFR変異が個別化標的療法に重要な役割を果たす。
ファーストラインのTKI治療。
EGFR遺伝子変異スクリーニングの極めて重要な役割
IPASS試験は.EGFR遺伝子変異を有する進行非小細胞肺がん患者に対するゲフィチニブ初回治療の有効性と無増悪生存期間が標準化学療法より優れていることを示した最初の多施設共同無作為化大標本試験で.当初.個別化標的治療におけるEGFR遺伝子変異の位置づけが確立された。しかし.IPASS試験における分子マーカーの解析はレトロスペクティブであったため.エビデンスに基づく医療の根拠が弱まっていた。最近.日本と中国本土で行われた3つの多施設共同第III相ランダム化臨床試験（NEJGSG 002試験.WJOG3405試験.OPTIMAL試験）は.EGFR変異の状態を前向きに調査し.IPASS試験の欠点を補った。標準化学療法のパクリタキセル／カルボプラチンと.より強力なドセタキセル／シスプラチンまたはゲムシタビン／シスプラチンとの比較により.EGFR変異が初回TKI療法の決定において極めて重要な役割を果たすことは議論の余地がない。
EGFR-TKI初回治療の効果を予測する上でのEGFR変異の役割については一段落ついたが.2つの大きな問題が臨床医を悩ませている。1つは.ヘッド・トゥ・ヘッドの初回EGFR-TKIと標準化学療法を比較したほぼすべての第III相ランダム化臨床試験（IPASS.NEJ002.WJTOG3405など）で.PFSはEGFR-TKI治療群で有意に延長したが.OSの延長は統計的に有意ではなく.その理由は何かということである。上記研究のサンプルサイズは.副次評価項目である生存期間中央値ではなく.主要評価項目である無病生存期間に基づいて算出されており.生存期間中央値の差を検証するにはサンプルサイズが確実なレベルに達していない可能性があること.第二に.経過観察治療はOSに大きく影響し.試験群と対照群の経過観察治療のアンバランスがOSの結果に影響する可能性があることである。したがって.今後の挑戦的な研究は.両群のすべての経過観察治療に限定してバランスをとることで.比較可能で本当のOSが得られるようにする必要があるが.そのような厳密な臨床研究は実際には困難である。
次に.EGFR遺伝子変異を有する患者さんに対するEGFR-TKIと化学療法の理想的な治療順序はどのようなものなのでしょうか。NEJ002試験では.1次化学療法不成功者の94.6％がゲフィチニブを受け.1次ゲフィチニブ不成功者の67.5％が化学療法群に交代し.交代する確率は他の試験よりはるかに高かった（IPASS群では39％のみ）が.それでも2治療群間のOS中央値は有意差には達しない。RosellらによるSLCG試験では.EGFR変異患者に対する1次治療と2次治療でPFSとOS中央値が同等であったことから.この仮説は支持されるように思われる。しかし.これはまだ.初回治療とその後の代替療法の両方を対象にデザインされた厳密なプロスペクティブ臨床試験で確認されてはいない。
EGFR変異患者におけるTKI対化学療法の最適な順序に関する新しい研究の結果が出るまで.筆者は.変異患者におけるTKIによる第一選択治療は.3つの理由から.化学療法よりも有益であると考える。(1) 初回治療の効果は.その後の治療の効果や患者の全生存期間に大きく影響し.効果のある患者は効果のない患者よりも長く生存し.EGFR変異患者におけるEGFR-TKIの効率は EGFR変異患者におけるEGFR-TKIの効率は70~80%で.化学療法患者（約30~40%）よりはるかに高い。(2)一次治療後.約10%~20%の患者さんが死亡するまで病状が進行すると急速に末期段階に入り.この時の一次治療のPFSは全生存率と同程度である。変異を有する患者さんにおけるTKI治療のPFSは.化学療法患者さんと比較して3～8カ月延長され.この延長は病勢進行患者さんの全生存期間の延長につながる；（3）中国人は「時期.場所.調和」を口にするが.最高の時期.最高の状態で行われる最高の治療の有効性とQOLは.病勢の低下したときの同じレジメン（セカンドライン.マルチライン以降の治療）のそれよりも優れているかもしれない；（2）。
TKIの維持。
EGFR変異が重要な役割を果たす
近年.維持療法が研究テーマとして注目されています。理論的には.ファーストライン治療で病勢コントロールに至った患者さんに対して.前治療と交差耐性を持たず.効果が高く毒性が低い薬剤による維持療法は.病勢進行を遅らせ.QOLを改善し.ひいては全生存期間を延長する可能性があり.さらにその後の治療が受けられる可能性も高くなるとされています。
2005年にBeleni教授がJ Clin Oncol誌にパクリタキセル維持療法に関する最初の論文を発表して以来.維持療法は.道の終わりから日の目を見るまでの道のりを歩んできました。特に.JMEN試験の発表後.維持療法は一転して.ペメトレキセドが一次治療で進行しなかった場合の選択肢としてNCCN治療ガイドラインに記載されるようになったのです。
近年発表されたSATURN試験は.副作用の少ない低分子チロシン阻害剤を維持療法に用いることで.有効性が高く毒性の少ない維持療法薬の概念と追求をより実現できるとして注目されています。
これらの研究では.対照として遅発性二次治療薬ではなくプラセボを用いたため.試験デザインにいくつかの欠点があるが.新しい治療パラダイムに伴う生存時間における利点は無視することができない。SATURN試験では.EGFR遺伝子変異の有無にかかわらず.エルロチニブ維持療法が患者に恩恵を与えた。しかし.変異型患者における PFS の有益性は.非変異型患者の約 4 倍であり.変異型患者における維持療法の有益性が示されました。変異型サブグループにおいて全生存期間に肯定的な結果が得られなかった理由として考えられるのは.サンプルサイズが小さいこと（49例のみ）.プラセボ群の約65％の患者が後続のEGFR-TKIによる治療を受けていたことである。
セカンドラインのTKI治療
EGFR遺伝子変異スクリーニングで勝率アップ
EGFR-TKIは.化学療法失敗後の進行非小細胞肺がんに対する標準的な2次治療.3次治療として議論の余地はないが.TKI治療前のEGFR変異スクリーニングの必要性は.近年.肺がん研究者の間で議論されてきた。
複数の前向き臨床研究によって確認されている初回TKI療法におけるEGFR遺伝子変異検査の強い予測的役割とは異なり.二次治療におけるその役割は.例えば.様々に報告されている。ISEL.BR21.Trustなどの試験によるレトロスペクティブな分子マーカーでは.EGFR変異とTKIとの相関は認められなかったが.INTREST試験では.EGFR変異を有する者にゲフィチニブを投与した場合.PFS中央値はドセタキセル化学療法群より優れていたが（7.0カ月Vs 4.1カ月.P=0.0012.HR=0.16）.変異陰性の者では両者は同程度だった（1.7カ月Vs 2.6カ月.P=0.125.HR=1.24）。
このような矛盾が生じる理由として考えられるのは.上記のEGFR-TKI二次治療に関する臨床研究における分子マーカー解析はレトロスペクティブであり.二次標的治療前のEGFR変異検出は一次治療前の生検または外科的切除標本を使って行われることがほとんどであったことであろう。また.化学療法はEGFR変異の状態に影響を与えるのだろうか。原発巣と転移巣のEGFR変異は一致しているのか？このホットな問題は.中国や海外の肺がん研究者から多くの関心を集めている。
最近.中国や海外のより多くの専門家が.一連の治療後に腫瘍の生物学的特性が変化した可能性があると考えており.我々の研究でも.一次化学療法後にEGFR変異が減少する傾向があることが示されています。したがって.各治療の前にリアルタイムで得られる腫瘍情報のみが.より正確に腫瘍細胞の特徴を反映することができるのである。
結論
結論として.EGFR変異はEGFR-TKI初回治療の最も有力な予測因子である。維持療法や二次治療における予測的な役割については.まだエビデンスに基づく医学的根拠が強化されていないが.その成果は出始めている。今後の方向性としては.プロスペクティブな分子選択に基づく維持療法・二次療法の研究が中心になると思われる。