高尿酸血症の国際的な診断基準は.血中尿酸値が男性で420umol/l（7mg/dl）以上.女性で357umol/l（6mg/dl）以上と定義されており.痛風のエピソードを伴わないHUAは無症候性と呼ばれる。 HUA
HUAは.高血圧.高脂血症.2型糖尿病.肥満.インスリン抵抗性などの伝統的な代謝性心血管系危険因子と関連することが多く.そのためHUAは長い間.代謝異常のマーカーと見なされてきた。 HUAが心血管疾患の独立した危険因子であることは.多因子回帰分析を用いた過去20年以上の10件以上の前向き大規模臨床研究.約10万例以上の観察で確認されているが.血中尿酸の低下が心血管イベントのリスクを低下させることを示すエビデンスに基づく証拠はないため.ガイドラインではHUAを心血管疾患の独立した危険因子には含めていない。 しかし.高尿酸が血管.心臓.腎臓の予後不良と密接に関連していることから.尿酸降下療法は心血管疾患予防・治療の新たなアプローチとして期待されている。
2002年.日本痛風核酸代謝学会は世界で初めて.無症候性HUAに対して心血管危険因子や併存する心血管疾患に応じて層別化治療を行うことを提唱した。 中国では.複数の心血管危険因子や虚血性心疾患を合併している無症候性HUA患者が多数存在し.無症候性HUAへの対応について臨床医の見解が一致していない。 無症候性HUAに対する治療の必要性の有無.治療基準の決定方法などが解決すべき課題として残されている。 このため.中国医師会循環器内科分会では.関連分野の専門家によるHUAと心血管疾患との関係や治療の必要性に関する幅広い討論を組織し.最終的に心血管疾患を合併した無症候性高尿酸血症の診断と治療に関する提言について.中国の専門家のコンセンサスを得るに至った。
I.高尿酸血症の疫学
欧米先進国の疫学データによると.高尿酸血症の有病率は国の経済水準の向上とともに増加し.糖尿病や高脂血症と同様の疫学傾向を示しており.高尿酸血症は生活習慣と密接な関係があることが示唆されている。 中国における疫学データはこの推測を裏付けている。 1980年代初頭.方奇らは中国におけるHUAの有病率は男性で1.4％.女性で1.3％であることを示したが.1990年代半ば以降.男性のHUAの有病率は8.2％〜19.8％.女性は5.1％〜7.6％であり.この10年間で中国のHUAの有病率は10倍に増加している。
南部と経済的に発展した沿海部のHUAの有病率は.同時期の他の地域の有病率よりも高く.この地域の生活水準が急速に向上したこと.魚介類や高タンパク・高コレステロール食品の消費に関係していると思われる。
近年のHUA有病率の報告によると.中国のHUA患者数は控えめに見積もっても約1億2000万人で.全人口の約10％を占め.中高年男性や閉経後の女性の発症率が高いが.近年は若返りの傾向が強まっている。
尿酸の代謝
尿酸は人体のプリン体代謝の産物である。 自己合成や核酸分解による内因性(600mg/日)が体内尿酸総量の約80%を占め.プリン体の食事摂取による外因性(約100mg/日)が体内尿酸総量の約20%を占める。 正常な状態では.体内の尿酸プールは1,200mgで.1日あたり約750mgの尿酸が産生され.約800～1,000mgが排泄され.30％が腸と胆管から.70％が腎臓から排泄される。 腎臓は尿酸の排泄に重要な臓器であり.腎クレアチニンクリアランス率が5％～25％低下するとHUAの原因となる。 正常な状態では.人体は基本的に毎日尿酸の産生と排泄のダイナミックバランスを保っており.血中尿酸の産生および／または排泄に影響を及ぼす因子があれば.血中尿酸値の上昇につながる。
HUAの危険因子
HUAは年齢.性別.地域分布.人種.遺伝.社会的地位と関連している。
肉類.魚介類.内臓類.濃厚なスープなどの高プリン体食品を食べたり.アルコール（ビールや酒）を摂取したり.激しい運動をしたりすると.血中尿酸を増加させます。 サイアザイド系利尿薬.複合降圧剤.ピラジナミド.ニフェジピン.プロプラノロールなど.尿酸の排泄を妨げる薬剤を長期間服用すると.血中尿酸が増加します。
4.HUAの診断基準：
1.HUAの診断基準：正常なプリン体食事状態の下で.非同日2回空腹時血中尿酸値が男性420umol/l（7mg/dl）以上.女性357umol/l（6mg/dl）以上。
2.HUAタイピング診断：タイピング診断は.HUAの原因を見つけるのに役立ち.ターゲットを絞った治療を与えることができます。 5日間低プリン体ダイエットとHUA患者は.24時間尿検査尿酸値を残す。
（1）尿酸排泄不良：尿酸排泄量が0.48mg/kg/h未満.尿酸クリアランス率（Cua.尿酸×尿量/分/血中尿酸）が6.2ml/分未満
（2）尿酸産生過剰：尿酸排泄量が0.51mg/kg/h以上.尿酸クリアランス率が6.2ml/分以上
（3）混合型 (3) 混合型：尿酸排泄量が0.51mg/kg/h以上.尿酸クリアランスが6.2ml/分未満
腎機能が尿酸排泄に及ぼす影響を考慮し.クレアチニンクリアランス（Ccr）で補正し.Cua/Ccrの比によってHUAを次のように分類した：尿酸の過剰産生は10％以上.尿酸の排泄不良は5％未満.混合型は5～10％の間。
V. HUAと心血管疾患との因果関係の疫学
(I) HUAと心血管危険因子
1.HUAと高血圧
1879年にMOHAMEDが初めて血中尿酸が高血圧の発生と発症に関与していることを提唱し.1889年にはHaigが低プリン体食が高血圧予防の手段として使用できることを提唱しました。
1990年以降.いくつかの心血管疫学研究によって.高血圧予防におけるHUAの重要性が一貫して確認されています。
1990年以降.いくつかの心血管疫学研究により.血中尿酸は高血圧発症の独立した危険因子であり.血中尿酸値が59.5umol/l増加するごとに高血圧の相対危険度が25％増加することが一貫して確認されました。
臨床研究では.一次性高血圧患者の90％がHUAを有しているのに対し.二次性高血圧患者の30％のみがHUAを有しており.HUAと一次性高血圧との因果関係が示唆されている。
2.HUAと糖尿病
長期のHUAは膵β細胞の機能を破壊し.糖尿病を誘発する。 2つの研究では.長期間のHUAが耐糖能異常や糖尿病の発症と因果関係があることが示唆されている。 韓国と日本で行われた2つの前向き臨床研究では.2951人の中年HUA患者が登録され.6～7年間追跡調査された。その結果.ベースラインの血中尿酸値が398umo/lを超える患者では.280umo/l未満の患者と比較して.長期的な耐糖能異常および2型糖尿病の発症リスクが78％上昇することが明らかになった。
3.HUAと高トリグリセリド血症
国内外の疫学データは一貫して血中尿酸とトリグリセリドの相関を示している。 尿酸と中性脂肪の関係については.8年間追跡した前向きコホート研究が1件あるだけで.基礎的な中性脂肪が将来のHUAの独立した予測因子であることが判明している。
動物実験では.人工的に高尿酸血症を形成したラットの血中トリグリセリド濃度が血中尿酸正常ラットのそれよりも有意に高いことが観察され.尿酸が血中トリグリセリド代謝に影響を及ぼすことが示唆された。 しかし.尿酸とトリグリセリドの相互作用のメカニズムや.尿酸とトリグリセリドの因果関係については.現在のところあまり明らかではない。
4.メタボリックシンドロームと尿酸
メタボリックシンドロームの病態生理的基盤は高インスリン血症とインスリン抵抗性である。 インスリン抵抗性は解糖と遊離脂肪酸代謝の過程で血中尿酸産生を増加させ.尿酸の腎再吸収を増加させることで直接高尿酸血症を引き起こす。 メタボリックシンドローム患者の70％にもHUAが認められることから.メタボリックシンドロームの生みの親であるレーベン教授がHUAをメタボリックシンドロームに含めることを提唱した。
HUAはメタボリックシンドロームの様々な指標と関連することが多く.HUA患者の約80％に高血圧.50～70％に過体重または肥満.67％以上に高脂血症が認められる。 中国の1600人を対象とした横断調査によると.中国のメタボリックリスク因子集団におけるHUAの有病率は男性20.58％.女性30.55％であり.3つ以上のメタボリックリスク因子（肥満.高血圧.高コレステロール血症.高トリグリセリド血症.低グリセリド血症）を合併するHUAの割合は男性76.92％.女性67.64％と高かった。 67.64%.
(2) HUAと心血管疾患
1.HUAと冠動脈性心疾患
(1) 尿酸は冠動脈性心疾患死亡の独立した危険因子
Chicago Heart Study.第1回National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES study).および従来の心血管危険因子と利尿薬の使用を補正したMONICA studyでは.性別にかかわらず.尿酸は一般集団における全死因死亡と冠動脈性心疾患の主要な危険因子であることが明らかになった。 尿酸は.一般集団における全死因死亡および冠動脈性心疾患による死亡の独立した危険因子である。 血中尿酸値が59.5umol/l（1mg/dl）上昇するごとに.死亡リスクは男性で48％.女性で126％上昇した。 血中尿酸値＞357umol/l（6mg/dl）は冠動脈性心疾患の独立した危険因子であり.血中尿酸値＞416.5umol/l（7mg/dl）は脳卒中の独立した危険因子であった。
Bickelらは.確立した冠動脈性心疾患患者について.血中尿酸>7.5mg/dl（433umol/l）集団の死亡率は.血中尿酸<5mg/dl（303umol/l）集団の死亡率の5倍であることを明らかにし.多因子解析により.血中尿酸が冠動脈性心疾患集団における全死因死亡率および冠動脈性心疾患死亡率の独立した危険因子であることを確認した。
（2）尿酸は心血管イベントの独立した危険因子である
MRFIT研究.PIUMA研究.ロッテルダム・コホート研究.米国のワークサイト研究という4つの大規模前向き臨床研究により.血中尿酸値は急性心筋梗塞.脳卒中.すべての心血管イベントの独立した危険因子であり.血中尿酸値が86umol /しかし.MONICA研究では.血中尿酸は急性心筋梗塞や狭心症の発症を予測しないと結論している。
最近.台湾のWen-HarnPanらは.男性41879人.女性48514人を8年間追跡調査し.血中尿酸も.一般集団.低リスク集団.高リスク集団において.全死亡.心血管イベント.虚血性脳卒中の独立した危険因子であることを示した。
血中尿酸が心血管イベントの独立した危険因子として使用できるかどうか.また心血管イベントに対する血中尿酸の影響に性差があるかどうかについては.さらなる検討が必要である。
2.尿酸と腎障害
尿酸は腎疾患と密接な関係がある。 尿酸結晶の沈着による小腎動脈や慢性間質性炎症による腎障害の悪化に加え.多くの疫学調査や動物実験により.尿酸が直接小糸球体細動脈の微小血管症を引き起こし.慢性腎疾患につながることが示されている。
日本で行われた2つの大規模前向き研究では.尿酸が腎病変の発症に関連することが確認された。 血中尿酸値が8.5mg/dl（476umol/l）を超える人の腎不全リスクは.尿酸値が5.0～6.4mg/dl（298umol/l～381umol/l）の人の8倍高いことが判明した。 末期腎疾患のリスクは.血中尿酸値が7.0mg/dl（420umol/l）の男性では4倍.6.0mg/dl（357umol/l）以上の女性では9倍高かった。
さらに.最近の2つの大規模な前向き長期追跡調査では.血中尿酸が1mg/dl増加するごとに腎臓病のリスクが71％増加し.腎機能悪化（GFRが3ml/分/1.73ml/年低下）のリスクが14％増加することが確認された。 血中尿酸値が正常な人と比較して.血中尿酸値が7.0～8.9mg/dlの人は新たな腎臓病のリスクが2倍.9mg/dl以上の人は3倍上昇した。
腎疾患の遅延における尿酸降下療法の役割を検討した小規模の無作為化対照臨床試験では.アロプリノール100～300mg/日を1年間投与した結果.無投薬群と比較して血中クレアチニンの増加率が50％減少した。 高尿酸血症が腎機能障害の進行に関係していることを間接的に示唆している。
3.HUAと心不全
2つの前向き研究で.HUAは急性および慢性心不全における死亡の独立した予測因子として使用できることが示されているが.直接的な指標として使用できるのか.それとも間接的な指標に過ぎないのかはまだ不明である。
まとめとして.高尿酸血症は以下の心血管危険因子.標的臓器への不顕性障害.および臨床疾患と関連している：
VI.無症候性HUAの薬物療法に関する臨床研究
現在のところ.複数の心血管危険因子や心血管疾患を合併している場合に.無症候性HUAに対して尿酸降下療法を行うかどうかについてのコンセンサスは得られていない。 尿酸降下療法が心血管エンドポイントイベントを減少させる有効な手段となり得るかどうかについては.質の高いエビデンスに基づく証拠が不足しており.現在利用可能な研究は以下のように限られている。
LIFE試験とGREACE試験は.血中UA濃度の薬理学的低下が心血管エンドポイントイベントに及ぼす影響を間接的に示唆している。 しかし.LIFE試験もGREACE試験も.血中UA濃度の低下が心血管疾患に及ぼす予後への影響を具体的に評価した試験ではない。
アロプリノール介入無作為化比較試験では.冠動脈バイパス術を受ける169人の患者を登録し.術前のアロプリノール投与が手術の予後に及ぼす影響を検討した。その結果.アロプリノール投与群では.アロプリノール無投与群に比べ.術後の心機能が改善し.死亡率は低下したが.非致死的合併症が増加した。 Kanbyらは腎機能正常のHUA患者48例と尿酸正常の患者21例を登録し.アロプリノール300mg/日を3ヵ月間投与した結果.アロプリノール群で血圧.血中尿酸.クレアチニンクリアランスが有意に改善した。
また.無作為二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験では.新たに軽症のHUAを合併したI度高血圧と診断された思春期の患者30名を登録し.アロプリノールとプラセボ400mg/日を4週間クロスオーバー投与した結果.アロプリノール投与群はプラセボ投与群と比較して有意に血圧を低下させ（収縮期血圧6.3 vs 0.8mmHg.拡張期血圧4.6 vs 0.3mmHg）.アロプリノール投与患者の2/3がプラセボ投与群で血圧を低下させた。 アロプリノールを投与された患者の2/3は血圧が正常に戻った。
尿酸降下薬が臨床で新たな降圧薬として使えるかどうかは.大規模な臨床試験で確認する必要があり.HUAを合併した長期高血圧患者に適しているかどうかは.まださらに検討する必要がある。 長期にわたるHUAの場合.すでに血管壁に動脈硬化が生じ.高血圧を形成しており.この時点で高血圧は非尿酸依存性になっており.尿酸降下薬を適用しても有意な降圧効果は得られない。 したがって.HUAは早期に発見し.早期に介入すべきである。
VII.無症候性高尿酸血症の治療に関する提言
1.生活習慣の改善：2006年.欧州対リウマチ連盟（EULAR）は痛風の予防と治療について勧告し.生活習慣の改善が痛風治療の中核であることを強調し.これには健康的な食事.禁煙.運動の順守.体重コントロールなどが含まれる。 痛風.HUA.メタボリック心血管系の危険因子を持つ中高年者の食生活は.低プリン体食品を基本に.肉類.魚介類.動物の内臓などのC食品の摂取を厳格にコントロールし.B食品の摂取を適度に減らし.A食品を中心に食べるべきである。
2.血中尿酸上昇に伴う代謝危険因子の積極的治療
2006年.欧州対リウマチ連盟（EULAR）の痛風予防・治療に関する勧告では.高脂血症.高血圧.高血糖.肥満.喫煙など.痛風に伴う心血管危険因子の積極的コントロールが痛風治療の重要な一部であることが強調された。
3.HUA患者は血中尿酸を増加させる薬剤の使用を避けるべきである：利尿薬（特にサイアザイド系）.グルココルチコイド.インスリン.シクロスポリン.タクロリムス.ニコチン.ピラジナミド.ナイアシンなど。 利尿薬を服用する必要があり.HUAを合併している患者については.利尿薬などの血中尿酸を増加させる薬剤の使用を避けることが重要である。 利尿薬の服用が必要でHUAを併用している患者には.サイアザイド系利尿薬を避け.同時に尿をアルカリ化し.水を多めに飲み.1日の尿量を2000ml以上に保つ。 HUAを併用する高血圧患者には.サイアザイド系利尿薬以外の降圧薬が望ましい。
4.血中尿酸を減少させる薬剤
(1) 尿酸排泄を増加させる薬剤
腎臓による尿酸の活性再吸収を阻害する薬剤
フェニルブロマロン（リスデキサムフェタミン）.プロベネシド.スルフィンピラゾールなど。プロベネシドとスルフィンピラゾールは腎機能が正常なHUA患者にのみ使用でき.フェニルブロマロンはCcr>20ml/minの腎機能不全患者に使用できる。 ベンズブロマロンはCcr>20ml/minの腎機能不全患者に使用できる。
用法・用量：成人1回50mg（1錠）を1日1回服用し.1～3週間後に血中尿酸値に応じて1日50mgまたは100mgに増量し.朝食後に服用する。 腎機能障害（Ccr<60ml/min）の場合.1回50mg/日を推奨。
注意事項：
a.アプリケーションは.特に腎不全がある場合は.尿をアルカリ化する必要があり.早朝の最初の尿のPH値の定期的な監視に注意を払い.尿のPHを6.2と6.9の間に維持する。 同時に.1日の水分摂取量は1500ml以上にする。
b. 肝機能と腎機能のモニタリングに注意を払う。
c.この種の薬剤は尿酸の排泄を促進するため.尿酸結晶が尿路に沈着する可能性があり.尿酸結石の患者は相対的に禁忌である。
治療効果：通常.ベンズブロマロン服用後6～8日で血中尿酸値が357umol/l（6mg/dl）に達し.ベンズブロマロン服用を継続することで血中尿酸値を正常に保つことができる。
ベンズブロマロンは体内の核酸代謝やタンパク質合成を阻害せず.長期服用しても血球への影響はありません。
尿のアルカリ化
炭酸水素ナトリウムは尿をアルカリ化し.尿酸の排出を増加させ.血中尿酸を低下させる効果があります。
（2）尿酸合成の阻害はアロプリノールに代表される。
用法用量：成人.1日1回50mgの初期用量は.1日1〜2回.2〜3回に分け.1日200〜300mgまで.1週間あたり50〜100mg増加させることができ.1日の最大量は600mgを超えてはならない。 6mg/dl）以下にし.徐々に長い期間を維持するために最小有効量を使用して.投与量を減らすことができます。 腎機能が低下した場合.耐えられる最小有効量で十分であり.例えばCcr＜60ml/minの場合.アロプリノールの推奨用量は50mg～100mg/日であり.Ccr＜15ml/minは禁止されている。 二次性高尿酸血症の治療における小児への一般的な投与量：6歳までは1回50mg.1日1～3回；6～10歳は1回100mg.1日1～3回。 用法・用量は適宜増減する。 また.水分を多めにとり.尿をアルカリ性にすることも必要である。
注意事項：アロプリノール共通の有害反応はアレルギーであり.軽度のアレルギー（発疹など）は減感作で治療することができ.重度のアレルギー（遅延性血管炎.剥離性皮膚炎）はしばしば致命的であり.禁止されています。 腎機能不全は重篤なアレルギーのリスクを高めるため.注意深く観察する必要がある。 定期的に肝機能.腎機能.投与中の血液ルーチンをチェックし.肝機能.腎機能.血球の進行性低下は使用を中止する。 重度の肝機能不全や明らかなヘマトクリットは禁止されています。
2.無症候性HUAを早期に発見するために.健康診断で血中尿酸検査を定期的に行う。
3.無症候性HUA患者はすべて治療的な生活習慣の改善が必要であり.血中尿酸を増加させる薬の使用はできるだけ避ける。
4.無症候性HUAに心血管危険因子や心血管疾患（高血圧.耐糖能異常や糖尿病.高脂血症.冠動脈性心疾患.脳卒中.心不全.腎機能異常など）を合併している場合は.血中尿酸が8mg/dl以上の患者に対して薬物療法を行い.心血管危険因子や心血管疾患を合併していないHUA患者に対しては.血中尿酸が9mg/dl以上の患者に対して薬物療法を行う。
5.無症状のHUA患者では.共存する心血管危険因子を積極的にコントロールする。