要旨: 慢性閉塞性肺疾患（COPD）は.持続的な気流制限を特徴とする一般的な慢性呼吸器疾患である。 COPDの病態は完全には解明されていませんが.これまでの研究から.様々な炎症細胞や炎症メディエーターが関連していること.COPDの気道リモデリングはプロテアーゼとアンチプロテアーゼのアンバランスによるところが大きいことなどが明らかになっています。 本論文では.MMP-9/TIMP-1とCOPD気道リモデリングの関係について述べ.MMP-9/TIMP-1のアンバランスがCOPDの発症に深く関わっていることを示唆するものであった。 MMP-9とTIMP-1のバランスを調整する作用標的として.COPDの臨床治療やCOPDの気道リモデリング修復のための新薬開発のための新しいアイデアと道筋を提供します。 キーワード：MMP-9.TIMP-1.COPD.気道リモデリング COPDは.持続的な気流制限を特徴とする一般的な慢性呼吸器疾患である。 COPDの症状は.気道.肺血管.肺実質の慢性炎症によって特徴付けられ.繰り返される気道壁の損傷の修復.最終的には気道のリモデリングが起こります。 炎症細胞やメディエーターが慢性炎症の引き金となり.気道リモデリングはプロテアーゼと抗プロテアーゼのアンバランスによって大きく引き起こされる。 その中でも.MMP-9とTIMP-1が現在研究のホットスポットになっている。 そこで.本論文では.MMP-9/TIMP-1の不均衡からCOPD気道リモデリングの病態メカニズムを探り.COPDの臨床治療やCOPD気道リモデリング修復の新薬開発に向けて新しいアイデアとアプローチを提供する。 プロテアーゼとアンチプロテアーゼのアンバランス プロテアーゼとアンチプロテアーゼのダイナミックなバランスは.肺組織の正常な構造を損傷から守るための大きな要因である。 肺胞壁崩壊の詳細なメカニズムは完全には解明されていないが.抗タンパク質酵素の阻害活性よりもタンパク質分解活性が過剰であることが主な原因の一つである。 プロテアーゼが増加したり.アンチプロテアーゼが不足したり.相対的に減少すると.プロテアーゼとアンチプロテアーゼの比率がアンバランスになり.肺組織にダメージを与える可能性があります。 MMPはECMに大打撃を与えることが研究で明らかになっています。 MMP-9は.構造的に亜鉛イオンとカルシウムイオンに依存し.ECMを強力に分解するプロテアーゼファミリーであり.他のメディエーター活性の加水分解修飾が可能で.その一部は膜結合プロセスで間接的に炎症プロセスを制御している。 MMPファミリーには26のメンバーが単離・同定されており.その構造的特徴や作用基質に対する感受性により.古典的なものと新規なものに分類される。 古典的なファミリーには.間質性コラゲナーゼ.ゼラチナーゼ.間質性リジン.エラスターゼなどがあり.新しいファミリーには分泌性MMP.膜MMP.その他役割が明らかでないMMPなどがある。 ゼラチナーゼは主に一部の基底膜物質を分解し.その作用は細胞性免疫.腫瘍の転移.組織の炎症.線維化などに重要な意味を持つ。 MMP-9は最大の分子量を持ち.正常な組織機能を維持・調節する能力を持つことから.その正常な遺伝的特性が示されています。 MMP-9は腫瘍細胞.マクロファージ.好中球.線維芽細胞などの多くの細胞に存在し.気道や肺のECMや基底膜を分解し.それらのリモデリングや炎症細胞の化学反応に関与し.COPDの病因に重要な役割を担っていると言われています。 COPD患者のBALFや気道生検でMMP-9の増加が確認された研究もある。 3.MMP-9.TIMP-1 TIMPは天然のMMP阻害剤である。 TIMPはMMPと1：1のモル比で結合し.MMP-TIMP化合物を形成して.MMPの基質融合を防ぎ.MMP活性を阻害し.生体内でMMPを制御する内因性システムを形成している。 TIMP-1は最も活性が高く.MMP-9の活性を特異的に阻害する。 TIMPは細胞増殖因子としても働き.ECMを沈殿させ.気道線維化の重要な症状であるECM分解反応を阻害し.気道リモデリングが起こっていることを示唆している。 TIMPの量がMMPの量より少ないため.TIMPのMMPに対する抑制効果が低下し.MMPがより活性化し.ECMの分解反応が加速されることになる。 COPDにおけるMMP-9/TIMP-1と気道リモデリングの関係 気道リモデリングは.気道の内壁が厚くなり.気管スペースが減少し.気道内部の抵抗が増大し.正常な呼吸を妨げ.さらにはCOPDの引き金となる。 COPDの炎症は.主に多くの炎症細胞.特にマクロファージが顕著に作用して起こります。 肺胞マクロファージは.MMP-9が存在すると.リポ多糖やIL-1βで刺激され.MMP-9が過剰発現し.ECM分解.組織リモデリング.炎症反応に直接影響する細胞を産生します。 COPD患者の血清中のMMP-9およびTIMP-1濃度を調べたところ.COPD患者ではMMP-9およびTIMP-1濃度が健常者より有意に高く.MMP-9/TIMP-1は健常者より低く.その比率はFEV1と正の相関があることが明らかになった。 IL-2との負の相関は.炎症が深まるほどMMP-9の量が増え.TIMP-1の量が減少し.MMP-9による肺組織の損傷が激しくなり.損傷した気道に対するTIMP-1のリモデリング効果が減弱することを示唆している。 COPD急性増悪患者の血清MMP-9濃度は有意に高く.MMP-9.TIMP-1.MMP-9/TIMP-1比は気道閉塞の程度と負の相関があった。 MMP-9がTIMP-1より多い場合.気道壁に炎症が起こっており.TMP-9より少ない場合.気道壁の修復が始まっていると判断した。 これらの研究はすべて.MMP-9/TIMP-1のアンバランスがCOPDを引き起こす重要なメカニズムであることを示唆している。 MMP-9/TIMP-l比のアンバランスは.ECM代謝の乱れ.気道壁を厚くするためのコラーゲンの過剰沈着.平滑筋の増殖を引き起こし.内腔の狭窄と線維化をもたらし.最終的にはCOPD気道リモデリングの典型的な病理基盤である不完全な可逆的気流閉塞に至らせる。 5, 見通し MMP-9/TIMP-1 のアンバランスは COPD 気道リモデリングの発症に密接に関係している。 両者のバランスを調整することについては.漢方医学でも西洋医学でも多くの成果が得られているが.MMP-9/TIMP-1のバランスの原理については.まだ把握されていないのが現状である。 このため.本論文では以下の仮説を提案する。 1.TIMP-1よりもMMP-9が多く.気道壁の炎症が起こる。 これは.MMP-9の増加またはTIMP-1の減少により.修復されていない気道壁に炎症反応があることを示すか.TIMP-1の値の増加がMMP-9の値の増加より少なく.炎症反応と気道壁の修復が同時に起こっているが炎症反応が優勢であることを示している。 2. MMP-9がTIMP-1より少なく.気道壁の修復が始まりつつあること。 これは.MMP-9の値が減少し.TIMP-1の値が変化しないか増加していることから.炎症反応を伴わない気道壁の修復があることを示すか.MMP-9の値の増加がTIMP-1の増加より少ないことから.組織の修復と炎症反応の両方があるが修復が優位にあることを示すと思われる。 MMP-9とTIMP-1のバランスのメカニズムや.気道壁の炎症反応や修復とMMP-9/TIMP-1値の関係を調べることができれば.バランスを調整することで.気道壁の炎症反応に効果的に介入し.修復を促進させることができるようになります。 MMP-9とTIMP-1の詳細な研究を通じて.COPDの気道リモデリングの病態をより深く解明し.MMP-9とTIMP-1を作用対象として.MMP-9/TIMP-1のバランスを調節することにより予防効果を実現することができるのです。 COPD患者の血清中のMMP-9濃度を検出することは.患者の病態研究の分析に役立ち.MMP-9に対する理想的な調節薬の探索は.COPDの予防と治療のために極めて重要である。