原発性肝癌（以下.肝癌）は.一般的な悪性腫瘍の一つであり.中国では3番目に多い悪性腫瘍で.その発生率は年々増加しています。 ここ数十年.肝癌の臨床診断と治療技術は急速に発展し.各種最新画像診断技術の使用.手術技術の向上.手術以外の局所治療の進歩と周術期管理の完成.早期肝癌に対する肝移植の発展.漢方治療の発展などにより.最近の肝癌の手術後の経過は大幅に改善されました。 しかし.手術後の再発率が高いため.長期的な手術成績に深刻な影響を及ぼしています。 そのため.肝細胞がんの再発・転移に関連する因子をさらに理解し.再発・転移を早期に診断するための新しい.より特異的な指標を発見し.再発・転移に対して適切な治療を行い.肝細胞がんの長期予後を改善することが重要な臨床研究テーマとなっています。 肝細胞がんの外科的根治切除後の再発・転移発生率と関連因子肝細胞がんの再発は肝内再発と肝外転移に分けられ.肝外再発では肝内再発の方が多く.肝内再発では肝外転の方が多いです。 前者は単発.多発.びまん性の肝内転移に分けられ.後者は肝細胞癌の原発病巣の遠隔転移を指し.肝内再発と遠隔転移の両方がある。 最近の再発（3a以内）は原発巣からの播種が多く.進行期は多中心性で前者に比べて予後が良好です。 文献上では.術後2a以内の再発率が最も高く.62％から82％となっています。 したがって.術後2aは「肝がん再発のハイリスク期」である。 再発転移の部位は.肝臓が90％.肺が10％です。 また.骨.胸部.腹部.軟部組織.脳.縦隔に発生することもある。 約10％の症例で2回同時再発がある(1)。 肝細胞癌切除後に切開部やドレナージチューブに植皮した3例が報告されている（2）。 上海医科大学肝癌研究所によると.肝細胞癌の根治切除後の5a再発率は1650例で61.5％.小型肝細胞癌（5cm未満）では43.5％であった。 危険因子としては.高r-GT.大結節性肝硬変の症候性患者.門脈血栓症などがある(3)。 Wu Mengchaoらは.1243例の肝細胞癌の根治切除後の5a再発率は72.3％.小型肝細胞癌は35.4％と報告した(4)。根治的切除後に肝癌が再発する主な理由は.（1）肝癌の切除が不完全で.術後に残存癌の増殖が続く.（2）術前に肝癌が肝静脈や門脈に浸潤して癌血栓を形成したり.肝臓に早期転移が存在する.（3）原発性肝癌の多施設発生.（4）de novo肝癌巣.一部の患者には.根治切除を行っても何らかの発癌メカニズムで新たに癌巣ができる可能性もある.と言われています。 Liseは.肝切除した100人の肝がん患者の追跡データを要約し.5a再発率56.2％.5a生存率38％.5a無腫瘍生存率（DFS）26％であったことを報告した。 無腫瘍生存率と関連する独立因子は.Child分類（すべてChild Bグレードの再発）.肝機能指標.AFP濃度.肝内結節数.外科的切除範囲.術前化学療法剤塞栓.外科技術および経験であった。 生存率と関連する独立した因子は.Child分類と外科的切除の範囲であった。 肝機能が正常な肝細胞癌の患者さんは.術後の無腫瘍生存期間が長いと結論づけられました。 肝機能が低下している患者や肝細胞癌の切除範囲が不十分な患者では.再発が避けられない。 術前の化学薬物塞栓療法は無腫瘍生存期間を有意に延長しますが.肝機能の低下した患者さんでは術後肝不全のリスクを高める可能性もあります（5）。 肝細胞癌の予後（主に再発）に影響を与える最も重要な要因は.依然として肝細胞癌の生物学であることは特筆すべきことです。とりわけ.多発性腫瘍.包皮を持たない腫瘍.癌腫血栓を持つ患者.異数性を持つ肝細胞癌.増殖細胞核抗原を高発現する患者などは予後不良であるとされています（8）。 また.肝細胞癌の多中心性発生も重要な要素です。 近年.HBV-DNAインテグレーションとP53遺伝子型を用いた肝細胞癌の再発の起源の研究が行われ.再発は単心的と多心的に起こり.遠隔再発は多心的であることが確認されている(9)。 肝細胞癌の再発・転移の早期発見は.不顕性期の再発の早期発見と.術後の定期・長期フォローアップが重要であると言われています。 AFP陽性の肝細胞癌患者に対して.術後のAFPによるモニタリングと超音波による局所診断により.再発病変をよりタイムリーに発見することができる。 なお.原発性肝癌のAFP検査陰性率は30〜40％と高く.治療前のAFP検査のレベルでは肝切除後の再発・転移のリスクは予測できないので注意が必要である。 もし.治療前に再発・転移の高リスク者を選別するために.1つまたはいくつかの生物学的指標に頼ることができれば.個別の臨床治療計画の策定やフォローアップの指導に有益であろう。 近年.肝細胞がん切除後の再発・転移のメカニズムに関する研究が続けられ.肝細胞がん手術後の転移の再発に関連するいくつかの指標が明らかにされています。 テロメラーゼ活性：太田は.肝細胞癌の癌組織29例におけるテロメラーゼ活性の陽性率は95.8％であると報告した。 手術で切除された肝臓の傍癌組織におけるテロメラーゼ活性の陽性率は36.8％であり.これらの患者の71％が術後6カ月で再発を示した。 肝内早期再発患者9名のテロメラーゼ活性の定量値は36.4+/-27.8であり.再発のない患者11名の9.84+/-7.65よりはるかに高く.肝細胞癌の早期再発・転移の監視指標として使用できることが示されました(10) 。 転移の早期再発(12)。 (炎症細胞浸潤：和田は.炎症細胞浸潤を伴う原発性肝細胞癌と予後との関係を臨床病理学的見地から検討した。 実験群は.炎症細胞浸潤が顕著なHBsAg（-）とHCvAb（＋）の原発性肝細胞癌11例.対照群は.炎症細胞浸潤のないHBsAg（-）とHCvAb（＋）の原発性肝細胞癌152例.対照群は.HCvAg（＋）単独の116例。 5a再発率はそれぞれ9.1%.47.7%.47.5％だった。 5a再発率は9.1%.47.7%.47.5%.5a生存率は100%.65.1%.68.1%.肝硬変との合併は54.5%.77.0%.78.4%.門脈への浸潤は9.1%.35.5%.29.3%であります。 炎症細胞浸潤を伴う原発性肝細胞癌は予後が良好であると結論づけられた（12）。 Cyclin A高発現患者の平均無腫瘍生存期間は6ヶ月.Cyclin A高発現でない患者の平均無腫瘍生存期間は29ヶ月であった。 このことは.Cyclin Aの高発現が腫瘍の再発に関連する独立した予後因子であることを示唆している(13)。 染色体ヘテロ接合体喪失（LOH）：Nakamoriは3aの肝切除を受けた患者54人を追跡調査し.6本の染色体腕1p.4q.8p.16q.17pに対応する13のマイクロサテライト座を選んで解析し.13qヘテロ接合体喪失の肝細胞癌患者はすべて無腫瘍生存期間が短いことを明らかにした。 13qヘテロ接合体欠損は.肝細胞癌術後の早期腫瘍再発を監視する指標として使用でき.高リスク対象者の術後フォローアップに.より正しい情報を提供することができる（14）。 循環血液中のAFP mRNA：循環血液中のAFP mRNAは.循環血液中のがん細胞の存在を検出するための有用な指標となり.RT-PCRを用いて【肝細胞がん患者】の末梢血中のAFP mRNAを検出すると.陽性率は53.8％であった。 このように.循環器系に播種された肝臓がん細胞.すなわち微小転移の存在を.治療方針の決定前に検出することができます。 末梢血中のAFP mRNA陽性率は.肝がんの臨床病期や手術後の肝がん再発と有意な相関があり.再発肝がん患者では末梢血中のAFP mRNAの発現は100％に達することもあります。 したがって.末梢血AFP mRNAの発現は.再発・転移のリスクを判断する生物学的指標として用いることができる（15）。 (7）マトリックスメタロプロテアーゼ-9（MMP-9）の発現：腫瘍の浸潤・転移の過程で.腫瘍細胞は細胞外マトリックスと基底膜のバリアを突破する必要があり.MMP-9は細胞外マトリックスを分解できるため.MMP発現量が高いものは浸潤・転移能力が高いと言われています。 肝癌組織でMMP-9が高発現し.血漿中のMMP-9濃度が高い患者の多くは.門脈癌の血栓症や肝内転移を有することが研究により明らかにされている(16-17)。 (8) 血管内皮増殖因子（VEGF）：VEGFは.これまでに発見された中で最も強力で特異的な血管増殖因子の一つと考えられており.VEGFの高発現は肝細胞癌の再発・転移に密接に関連しています。 再発・転移群のVEGF発現陽性率は86.2％で.非転移再発群に比べ有意に高かったという研究報告がある（18）3.原発性肝がんの再発転移の治療 3.1 肝がん再発時の治療は再切除が選択される 原発性肝がん根治切除後の再発は非常に多く.治療の統一基準は存在しない。 従来.肝細胞癌の手術後に一旦再発した場合は.末期症例であり.再手術を行うべきではないと考えられてきました。 しかし.臨床の現場では.再発した病変の部位.大きさ.全身状態に応じて.適切な検査と治療手段を計画的.系統的に行えば.より満足のいく結果を得ることが十分可能であることが示されています。 肝切除後の後期死亡の主因はがんの再発であり.5aの大型肝細胞がんでは根治切除後の再発率は80％.小型肝細胞がんでは40〜50％に達することがある。 これらの再発の90％以上は肝内再発である(1)。 肝細胞癌の再発に対しては.再手術による切除が望ましい治療法である。 Wu Mengchaoは.再発肝内癌患者123名に再切除を行い.二次手術後の生存率は1.3.5aで83.5%.38.2%.19.6%.三次手術後の1.3.5aで94.7%.44.9%.25.0%だったと報告した（19）。 両群の生存率に有意差はなかったが.再発群は初回肝切除群に比べ無腫瘍生存率が有意に低かった。 初回肝切除に門脈瘤塞栓症を合併することは二次肝切除後の予後不良の独立した因子であること.初回肝切除後の二次再発腫瘍の多くは多施設発生ではなく.肝内転移によることが指摘されている（20）。 Zhouらは不顕性再発肝内癌147例の再切除について報告しており.うち71例が縮小・二期切除であったとする。 以上より.肝細胞癌の長期生存率に影響を与える要因として.①早期診断と根治切除.②肺葉切除ではなく局所切除.③不顕性再発癌の再切除.④他の切除不能肝細胞癌に対する縮小後の切除（2期切除）と腫瘍の縮小が挙げられる（3）。 術後再発肝外がんは.病巣がある程度大きくなって症状が出て初めて注目されることが多く.受診が遅れることがほとんどなので.肝内再発がんに比べると手術の効果はあまり期待できないのだそうです。 Chen Hanは30例の肝外転移の切除を報告し.最初の肝切除から平均21ヶ月（1ヶ月-10a）後に転移が出現していることを示した。 生存率は.一次肝切除後の1.3.5aでそれぞれ89.7%.61.0%.32.6%.二次転移巣切除後の1.3.5aでそれぞれ75.4%.29.0%.15.6%でした。 このグループでは腹部転移（n=15）が最も多く.肺転移は最も良好な転帰を示した（21）。 したがって.肝細胞癌の後に肝外転移が発生しても.肝外転移病巣を1つでも切除すれば症状の緩和や治癒が得られるので.外科的切除を断念してはいけない。 再発肝細胞癌の切除は，術後の肝細胞癌の長期生存率を向上させる有効な方法である。3.2 慢性肝炎，肝硬変，肝機能障害，さらに多巣性病変や血管浸潤を有する原発性肝細胞癌の非外科的治療は，すべての再発肝細胞癌の治療における切除の割合をまだ非常に低くする（約25-35%）（22-23）。 したがって.肝機能を保護しながら腫瘍の局所治療を可能にする方法の選択が問題となる。Linは.非外科的治療法は.臨床医が再発癌の治療計画を立てる上で大きな幅を持つと指摘している。 近年の経肝動脈塞栓術（TAE）の成績は良好ですが.TAE治療の長期生存率は大きく向上しておらず.TAE治療も腫瘍の局所浸潤.腫瘍への血液供給の低下.大きすぎる.小さすぎるなどの影響を受け.効果が不確実なものとなっています。 肝機能低下.深在性病変.肝内再発多発病変はTAE療法の適応となる（24）。 切除可能な肝細胞癌に対する術前TACE（経カテーテル肝動脈化学塞栓療法）および切除後の補助化学療法は.術後再発を増加させ.5年生存率を低下させることが文献から証明されています（6-7）。 Wu Mengchaoは.経皮的アルコール注入法（PEI）で治療された0.7-15.2cm（平均4.6cm）の直腸腫瘍の再発肝内癌109例を報告し.術後生存率は1.3.5aでそれぞれ85.9.44.19.0％であった。 PEIは最も広く使われている方法で.効果も高い。酢酸.OK-432.インターフェロン.抗腫瘍剤の局所注入の臨床検証では.アルコール注入に勝るものはないが.PEIは凝固障害や腹水を合併した肝細胞癌の患者には適していない(19)。 現在.肝細胞がんの手術以外のさまざまな治療法にブレークスルーはなく.複数の局所治療の組み合わせによる効果の方が期待されています。 メタロプロテアーゼ阻害剤やVEGF中和抗体などの抗血管薬の登場は.肝細胞癌の転移再発治療に新しいアイデアを提供し.血管薬の開発が期待されています（25）。 また.天然の抗腫瘍物質であるオキソリシン（OXL）は.直接的な抗がん作用と免疫調節作用の両方を持つと考えられており.肝細胞がんの治療薬として開発できる可能性があります（26）。 結論として.肝細胞癌根治切除後の再発転移に対しては.術後の包括的な再発防止療法.再発巣の早期発見.再発巣の適時管理の3つが長期生存率を向上させる重要な要素である（19）。 原発性肝癌の再発転移には.肝癌の単中心性及び多中心性起源があり.癌遺伝子.増殖因子とその受容体.腫瘍血管.生体免疫など様々な因子が関与しています。 肝癌再発の早期診断は.肝癌の悪性生物学の研究に依存している。肝癌再発転移の治療では.反復.連続.侵襲的治療に対する肝臓予備機能の耐性が.効果達成の基本である。 肝がんの予後がさらに改善されるかどうかは.肝がんの基礎研究の進歩にかかっています。 生物学的療法は重要な側面であり.抗腫瘍血管療法がより有望視されています。 肝臓がんの生物学.臨床行動.治療法が理解されれば.肝臓がんの予後は改善されるでしょう。