現在もなお.子宮頸がんは女性の生命を脅かす主要な疾患の一つであり.特に発展途上国において高い罹患率を示しています。 世界的には.女性器官の悪性腫瘍の中で3番目に死亡率が高く.女性の生殖器官の悪性腫瘍の中では乳がんに次いで2番目に死亡率が高くなっています。 子宮頸がんは.検診技術の進歩により.発生率・死亡率ともに大幅に減少し.がん予防・治療のモデルとなっています。 子宮頸がんの発症率および死亡率の低下は.子宮頸部の前がん病変である子宮頸部上皮内新形成（CIN）の発見と.合理的かつ有効な早期介入によるところが大きいとされています。 I. 子宮頸部上皮の組織学的基盤 子宮頸部上皮内新生物の病態生理学的基盤は.子宮頸部の組織学の特異性である。 子宮頸管上皮は.膣部では複合扁平上皮.頸管部では単層の円柱上皮から構成されています。 子宮頸部上皮は.様々な生理的・病理的要因によってダイナミックに変化する特異性を持っています。 本来の扁平上皮は.子宮頸部の膣部を覆う複雑な扁平上皮で.膣前庭の上皮と連続しており.約20層の細胞から構成されている。①底層：胚層とも呼ばれ.内底層は基底膜上に柱状細胞が柵状に1層並んでいる。外底層（深在棘層とも呼ばれる）は大きな核を持つ楕円形の細胞が数層集まっている。 免疫組織化学的には.基底層の細胞は上皮成長因子受容体.エストロゲン受容体.プロゲステロン受容体を含み.特定の因子の刺激で増殖や化学走性を発揮したり.非定型扁平上皮細胞に増殖したり.成熟扁平上皮細胞に分化する予備細胞であることが分かっています。 (ii) 中層：表層棘層とも呼ばれ.細胞は多角形または紡錘形で.細胞質は多く.染色は薄く.グリコーゲンを多く含む場合は透明で.核は比較的小さなものです。 (iii) 表層：凝縮した核と好酸性細胞質を持つ扁平な細胞。 2.子宮頸部柱状上皮は.粘液分泌性の高い単層の柱状上皮で.少数の繊毛細胞があり.卵形の核は細胞の下1/3に位置している。 根元には予備細胞が数個点在している。 子宮頸管の内面を覆い.あるいは膣部まで広がり.間質には絨毛状の突起や亀裂.腺が形成されています。 3.変質部（TZ） 子宮頸部の扁平上皮と円柱上皮の交点が扁平柱状節理となる。 扁平上皮柱接合部は.その形態変化により.本来の扁平上皮柱接合部と生理的な扁平上皮柱接合部に分けられる。 原形扁平上皮と頸管柱状上皮の接合部（OSCJ：Original Squamous Columnar Junction）を指します。 接合部は胎生20週目に形成され.子宮外頸部の膣セグメントに位置する。 New Sqoamous Columnal Junction（NSCJ）：形質転換扁平上皮の内周と柱状上皮が交わる接合部です。 NSCJは年齢や性ホルモンの量によって変化しますが.閉経後は子宮外頸部の上方に伸び.目立ちにくくなります。 性交渉のない思春期では.原始扁平上皮接合部はあまり変化せず.子宮外開口部はほとんどが正常な柱状上皮であるが.性的刺激のある者では.子宮外開口部はほとんどが化学合成上皮である。 妊娠時は子宮頸管が拡張し.柱状上皮が外反し.分娩後に治癒する。高齢者ではOSCJが不明瞭で.NSCJが子宮頸管内に伸展していることがある。 原始扁平柱接合部と生理的扁平柱接合部の間の領域を移動帯と呼ぶ。 移動帯が形成される過程で.その表面を覆っていた柱状上皮は徐々に扁平上皮に置き換わっていく。 置換のメカニズムは.扁平上皮上皮化生と扁平上皮化生である。 移動帯の成熟した化学合成上皮は.発癌物質による刺激に鈍感である。 しかし.未熟な化学合成上皮は.多くの物質によって刺激され.異型転換を起こし.子宮頸部の上皮内新生物や癌を形成することがあります。 準形成上皮は.原始扁平上皮の柱状上皮の接合部が徐々に変化して形成された扁平上皮であり.扁平上皮は.原始扁平柱状上皮の接合部が徐々に変化して形成された扁平上皮です。 子宮頸部の単層の円柱上皮はもろく.膣内の酸性環境や有害な刺激にさらされると.その下にある予備細胞が増殖し.徐々に扁平上皮に変化していきます。 最初.未熟な隔壁上皮は大きな密な核を持ち.軽く染色され.6-10層の細胞しかなく.薄い上皮である。 化学合成上皮が徐々に成熟してくると.細胞層が増え.上皮が厚くなり.細胞はグリコーゲンに富むようになる。 5.未熟形質転換上皮（immature metaplasia epithelium） 未熟形質転換の初期に変質帯の柱状上皮.多層細胞.細胞質は少なく.密である。 分化や極性が明らかでない場合は.異型過形成やcarcinoma in situとの区別が重要である。 この部分は.コルポスコピーで最も重要なターゲットエリアです。 異型過形成（異形成上皮）は.膣内の酸性環境や発癌性因子によって刺激され.ケミストリーを基盤として.細胞の分化・成熟が損なわれ異型化した単層の柱状上皮のことです。 核は肥大し不規則で.核クロマチンが増加し.核分裂が活発で.核/血漿比が増加し.ある程度癌細胞に似ています。 子宮頸部上皮内新生物（CIN）は.子宮頸部の発がん・進展の連続的な過程を反映した子宮頸部前がん病変の統一名称である。 細胞の配列異常や核の異常が特徴です。 子宮頸部上皮内新生物は.次の3つのグレードに分けられる：CINIグレード：軽度の異型過形成に相当し.未熟な異型細胞が上皮厚の下部I/3に限局し.拡大した核.わずかに増加した核質比.わずかに深くなった核クロマチン.少数の核分裂期.乱れた細胞極性などが見られる。 CIN grade III：高度の異型過形成とcarcinoma in situを含み.ほぼすべての上皮層が未熟な異型細胞で覆われているが.表層細胞の密度はやや低いか.表面に平行な1～2層の平板細胞が見られるものです。 CIS（Carcinoma in situ）：扁平上皮全体が密に並んだ未分化な異型細胞からなり.時に程度の異なる分化細胞が混在するが.顕著な多形性を示す。基底膜は無傷で.上皮と結合組織の境界は明確であり.腺は基底膜に沿って関与していることがある。 Adenocarcinoma in situ：子宮頸管表面にできた基底膜を破っていない小さな巣状の柱状上皮癌または単腺管癌。 細胞は偽層状で著しく不均一であり.細胞質はほとんどなく.大きく濃く染色された多形核で.多くの核分裂があり.正常な柱状上皮とは明らかに区別される。 疫学的研究により.CINの発症は.社会経済的地位.性行動.性的パートナーの行動.経口避妊薬の使用.喫煙.栄養状態.月経分娩歴などの危険因子と密接な関係があることが判明しています。 CINの生物学的原因として最も研究され.認識されているのは.ヒト乳頭腫ウイルス（HPV）感染です。 1970年代半ば以降.HPVと子宮頸部上皮内新生物の関係についての研究が進み.子宮頸部病変の発生にHPVが重要な役割を果たすことが明らかになりました。 CINの約80～90％がHPVに感染していることが研究で明らかになっています。 HPVの感染は通常12ヶ月程度で消失し陰性化するが.ごく一部の者が持続感染し.その時点でHPV-DNA断片が宿主細胞のDNAomeに組み込まれ.宿主細胞の悪性形質転換を引き起こすことがある。 HPVは300近い血清型が確認されています。 HPV 16.18.31.33.35.39.45.51.52.56.58は高リスク型であり.がんの原因になることがあります。CINIは主にHPV 6.11.31.35亜型.CIN II.IIIは主にHPV 16.18.33などの高リスク型に関連することが分かっています。 CIN IIおよびIIIは.主にHPV 16.18および33などの高リスク型と関連しています。 ハイリスクHPV亜型は.E6とE7という2つのオンコプロテインを産生し.宿主細胞（子宮頸部予備細胞など）の細胞周期制御タンパク質（p53.RBなど）と結合して.細胞周期制御を狂わせて癌化させる。 現在.HPV感染症の予防ワクチンとして.米国Mercer社とGlaxoSmithKline社が開発したHPV4（9～26歳の女性および男性用の6.11.16.18型に対する4価ワクチン.外陰がんおよび肛門周囲がんの予防を目的としてFDAが検証済み）が販売されています。 とHPV2(2価ワクチン.16型.18型.10～25歳の女性.性交渉開始前に接種することが最も効果的な予防法)の2種類。 ある研究では.HPVワクチンは接種3年後にHPV16型・18型感染の既往のない女性ではHPV16型・18型感染によるCIN2/3の予防に99％の効果を示したが.既往のある女性では44％の効果にとどまると報告されている。 4価ワクチンの有効期間は5～9.5年という研究結果もある。 治療用ワクチンはまだ臨床第I-II相の段階です。 CINの臨床症状とその退縮 臨床的には.子宮頸部上皮内新生物は無症状であることが多い。 多くの場合.膣分泌物の増加.黄色っぽい.あるいは臭いのある膣分泌物として現れます。 時には.性交後や婦人科の二重・三重の検査後に.しばしば接触出血を起こすことがあります。 婦人科検診では.子宮頸部表面に明らかな病変がないか.子宮頸部の局所的な紅斑や白色変化のみ.あるいは子宮頸部のびらん等の慢性子宮頸管炎の徴候があります。 子宮頸部上皮内新生物の発生は遅く.10年程度かかることもあり.自然に退縮したり.元に戻ったりすることもあるという研究結果があります。 HPVの種類とCINグレードがCINの進行の重要な決定要因であること.HPV6や11などの低リスク型による病変は容易に可逆的であるが.HPV16や18などの高リスクウイルスによる病変は自然に退縮したり逆戻りすることは少ないことを示唆する著者もいます。 CINIIIは40％の確率で浸潤がんに進行すると言われています。 CINのうち子宮頸がんに進行するのはごく一部ですが.どのような病変が自然に退縮するかを予測する信頼できる指標は.今のところありません。 V. CINの診断 臨床的には，CINは特異的な症状を示さないことが多く，その診断は主に病理検査に基づくものである。 現在.検査技術の進歩に伴い.いくつかの補助検査は病理検査の精度や妥当性を向上させるのに役立っています。 1.酢酸目視検査（VIA）とは.子宮頸部の表面に薬液を塗布し.拡大せずに医師が直接.子宮頸部表面の上皮の染色反応を観察し.子宮頸部の病変を診断するものです。 視診は比較的簡便で施設に依存しない方法であるが.感度と特異度はそれぞれ約50％から70％.85％と比較的低い値である。 検出される症例の大半は.初期病変ではありません。 オペレーターの訓練が容易で.安価で迅速なため.大人数のスクリーニングに適しており.経済的に発展途上の地域でも有望かつ実用的な価値を有しているのです。 2.子宮頸部細胞診（パップスメア.TCT） 子宮掻爬細胞診は.子宮頸部の上皮内新生物を検出する最も簡単で効果的な方法である。 1940年代の臨床使用以来.子宮頸がんおよび前がん病変の予防と治療に重要な役割を果たし.子宮頸がんの死亡率を70％近く低下させた。 しかし.従来のパップスメア法では.誤診率や過小診断率.また最大50％の偽陰性率などの課題がありました。 パップスメア法の問題点を克服するために.近年.薄層液状細胞診法であるThinPrepやAutoCyte Prepなどの新しい技術が導入されています。 液体細胞診は.従来の塗抹標本を特殊な細胞保存液の入った容器に採取後すぐに洗浄し.サンプラー上のほぼすべての細胞を保存することで.従来の塗抹標本作製方法を変更するものです。 試料中に細胞が均一に分散しているため.従来のパップスメア法に比べて採取率が向上し.スライド上に細胞が一様に分布するようになります。 撮影時には.血液や粘液.過剰な炎症細胞などの干渉を除去し.細胞の重なりを回避しています。 スライド上の異常細胞を容易に可視化し.固定した核の構造を明確にして識別しやすくし.病理性の高い病変を識別する感度と特異度はそれぞれ約85％.90％となっています。 パップスメア法と比較して.低悪性度病変と高悪性度病変の検出感度が10～15％向上しています。 細胞診自動読影システム「PAPNET」は.時間がかかり一貫性のない手読影の欠点を克服し.細胞診の診断やスクリーニングの品質管理に活用することができる。 画像はCD-ROMに焼いて.細胞病理医が読めるようにします。 偽陰性塗抹標本は.PAPNETで検出することができます。 これにより.細胞病理医の作業効率と精度が向上しました。 ベセスダ・システム（TBS）は.1988年に米国腫瘍学会によって導入され.診断用語の標準化と一貫性を高めるために2度改訂されました。ベセスダ・システム（TBS）は.検体の品質評価の重要性を強調し.観察者間のばらつきを減らし.臨床医と効果的にコミュニケーションを図るために.さまざまな前癌病変に対して標準化された再現性のある基準や用語が提供されています。 効果的なコミュニケーションは.管理に対する均一で標準化されたアプローチを開発するのに役立ち.報告システムは.臨床医がその後の管理ステップを認識できるように推奨することもできます。 3.HPV検査には.細胞診.スポットブロッティング.in situハイブリダイゼーション.PCR.ハイブリッドキャプチャー（Hybrid Capture 2 HPV DNA TEST.HC2）.新世代のコバス4800HPV検査（HPV16/18と.その他の12種類の高リスク型の複合結果の3つがある）などがあり.高リスク型HPV検査と16/18HPV検査は別のものです。 のメソッドを使用します。 前者（14種類の高リスクHPVのいずれかの存在を検出）は初回スクリーニングにのみ使用され.後者（HPV16または18の存在を検出）は前者が異常の場合にのみフォローアップを決定するために使用されます。 高リスクのHPV DNAは.現在ではHC-2による検出が最も適しており.その感度は88％～100％.陰性的中率は99％と特に高い。 現在.高リスクHPV検査は単独のスクリーニング検査として使用されるべきではなく.HPV感染はしばしば一過性であり.持続的な感染のみが子宮頸がんを引き起こすため.細胞診や婦人科検診などのプログラムに取って代わるものではありません。 4.コルポスコピー コルポスコピーは.検査組織を拡大して観察することで.血管や上皮の形態や分布など.病変部の微細な状態を把握することができます。 コルポスコピーは.細胞診で疑わしかったり陽性であった人の病変の位置や大きさをさらに判断することができ.コルポスコピーによる微細構造の観察を通じて.生検目標の精度向上.病変の性質の鑑別.生検の陽性率向上が可能となります。 早期検診・早期診断が実現する。 コルポスコピー観察は.境界模様.色.血管構造.ヨウ素反応の4つの主要な徴候によって病変の異常を反映する。 子宮頸部生検 子宮頸部の上皮内新生物の診断を確定するためには，子宮頸部生検が最も信頼できる方法である。 肉眼またはコルポスコープで見える病変は.1箇所または複数箇所で生検を行うべきである。 多点サンプリングやヨウ素検査が陽性の地域でのサンプリングは.精度を向上させる可能性があります。 6.子宮頸管スクラッチ法 子宮頸管スクラッチ法も生検法の一つである。 子宮頸部上皮内新生物は.子宮腟部の表面だけでなく.子宮頸管の柱状上皮や扁平上皮内新生物を起源として頸管に広がることもあるが.コルポスコピーでは.子宮頸部の表面の病変しか観察できず頸管内は観察できない。 したがって.病理学的検査のために頸管から組織を掻き出す必要があります。 CINの治療法の選択は.CINのグレード.病変の範囲.患者の年齢.妊孕性の希望によって異なります。 CINや早期子宮頸がんに関する深い研究と意識の高まりにより.治療前に留意すべき事項として.①治療前に診断が明確で.浸潤がんが除外されていること.②頸管擦過が病理学的に陰性であるか.頸管病変が表在化していること.③治療はできれば月経後5～7日以内に.コルポスコピーとヨウ素検査下で行うこと.④治療部位にはすべての病変.トランスフォームゾーン全体と頸管下部を含めることなどが挙げられました。 治療後の定期的なフォローアップとして.細胞診.コルポスコピー.病理検査（可能であればHPV-DNA検査も含む）が必要であること。 一般的な保存療法には電気焼灼.電気凝固.凍結.レーザー.超音波集束などがあり.外科療法にはLEEP.子宮頸部円錐切除術.子宮全摘術などがあります。 コルポスコピーが良好で生検が確認されたCINⅠ病変の70％近くは自然退縮するか変化がなく.浸潤癌に進行する可能性は極めて低い。 しかし.細胞診で異型腺上皮細胞（AGC）を認め.子宮頸管掻爬病理でCINI.あるいはさらに進行した病変がある場合は.診断を明確にするために子宮頸管円錐切除を行う必要があります。 未治療のCIN IIでは.約43％が自然に元に戻り.35％が持続し.22％がin situ癌や浸潤癌に進行するのに対し.未治療のCIN IIIでは.32％が自然に戻り.56％が持続し.進行率は14％と高いことが研究で示されている。 したがって.ほとんどの学者は.組織生検で確認されたCIN IIとIIIの両方に対して積極的な治療を行うことを提唱しています。 治療法の選択：コルポスコピーが良好で浸潤癌が除外されれば.凍結.レーザー蒸発.電気凝固.集束超音波またはLEEP.レーザーコニー.コールドナイフコニーなどの切除術を行うことができ.コルポスコープが不十分であれば診断的切除を行う必要があります。 再発例では.LEEP.レーザー円錐切除.コールドナイフ円錐切除が推奨されます。 子宮摘出手術は.かつてのように選択される治療法ではなくなりました。 診断的切除後に切開縁や頸管にCINが残存している場合.術後4～6ヶ月後の経過観察時にコルポスコピーや頸管掻爬を行い.残存病変がCIN IIまたはIIIと診断されれば.再切除を推奨することがほとんどである。 再手術が困難な場合や.組織生検で再発・持続性病変がCIN IIまたはIIIと確認された場合は.子宮摘出術も検討されることがあります。 妊娠中の子宮頸部病変の管理原則 1.妊娠中のコルポスコピーの推奨とその後の管理は.一般的に前に概説したものと一致する。 2.妊娠中のパップ細胞診は安全であり.ECCは推奨されない。 3.コルポスコピーと子宮頸部生検は.高悪性度病変または浸潤癌の疑いのある女性に限定されます。 4.LSIL.ASC-USは産後6週まで遅らせることができる。 5. ASC-H.HSIL.AGC.AIS は.妊娠中に少なくともコルポスコープによる評価が必要である。 6.どのグレードのCIN病変の治療も産後であること。 7.AIS.微小浸潤癌.浸潤癌は.婦人科医との相談と患者とのコミュニケーションが必要です。 出産後まで治療を遅らせることは.日常的にしてはならない。 8.診断的切除は.浸潤癌が疑われる場合のみ推奨される。