難治性ネフローゼ症候群（RNS）は.臨床的に治療が困難なため.慢性腎臓病（CKD）の重篤な病態です。
長期間のタンパク尿を効果的にコントロールできない場合や再発した場合は.糸球体硬化や間質性線維化を引き起こし.慢性腎不全（CRF）に至る可能性が高いとされています。
したがって.腎機能の悪化を遅らせるために.可能な限り完全寛解を目指す.より合理的で有効な治療法を探ることが重要です。/> I.
RNSの定義/> RNSの定義は中国でも統一されていませんが.一般的には標準量のプレドニゾンを8～12週間投与した原発性ネフローゼ症候群（NS）で.減量過程で「ホルモン抵抗性」「部分効果」「ホルモン依存性」「ホルモン寛解」が見られるものと考えられています。
ホルモン依存症」「再発エピソード」「ホルモン療法への不耐性」。
(1)
ホルモン抵抗性：ホルモン抵抗性とは.プレドニゾン（成人1mg/Kg/d.小児1.5～2.0mg/Kg/d）を満量投与してもNSを休薬せず蛋白尿が有意に減少しない.あるいは減少する場合をいう。
局所硬化型（FSGS）はホルモン療法が3～4ヶ月あるいは6ヶ月失敗してからホルモン抵抗性と判断される。
(ii)
部分効果：標準的な量のプレドニゾンで8〜12週間治療し.NSがないにもかかわらず完全寛解に至っていない人。
(iii)
ホルモン依存性：プレドニン投与後.尿蛋白が有意に減少.あるいは陰性化するが.ホルモン減少の過程（維持量に達していない）でNSが再発し.さらにホルモン増量が有効である場合。
再発：プレドニゾン投与により寛解した
NS
患者において.6
ヵ月以内に
2
回.1
年以内に
3
回の再発を繰り返す。
ホルモン不耐性：消化性潰瘍.活動性結核.活動性肝炎.緑内障.糖尿病のNSはホルモン治療に耐えられ
ない。/> II.RNSに共通する原因の分析/> RNSの原因は複雑で.患者さんによって異なり.同じ患者さんでも時期によって異なる原因がある場合もあります。
それは.患者さんの病気の性質によるものであったり.治療が不規則であったりします。
包括的な概要は以下のとおりです。/> 1.ホルモン剤の不規則な使用/> (1)
ホルモン投与量の不足：ホルモンはタンパク質.脂肪.糖の代謝を阻害する（若い女性が受け入れがたい求心性肥満につながる）ニキビ.多毛症.消化管出血.感染症にかかりやすい免疫抑制.その他の副作用を引き起こす可能性があります。
開始量が不十分で.標準的な投与量に従わない患者さんもいます。/> (2)
ホルモン減量が早すぎる：有効なホルモン療法後の臨床NSは.最大投与期間が8-12週間未満.FSGSは3-4ヶ月未満.減量開始は初期の尿蛋白陰性後2週間未満である。
減量は2-3週間ごとに10％ずつ.つまりプレドニンを2-3週間ごとに1錠.場合によっては1週間ごとに1錠を中止するまで行う。
急激すぎるホルモン減少はNS再発の原因の一つで.再発エピソードがRNSになることもある。/> (3)
ホルモン維持期間が不十分な者：ホルモン療法が有効なNS患者の場合.維持量まで減量すると.維持量が6〜8ヶ月適用され.プレドニンの総投与期間は1.5〜2年になる。
ホルモン感受性の高い患者さんでは.ホルモン維持時間の不足がNSからRNSになる一般的な原因の一つとなっています。/> 2.不適切なホルモンの使用/> (1)むくみがひどい人への経口プレドニンの使用：NSはむくみがひどく.消化管もむくみが強い.この時.経口プレドニンを服用後.消化管の吸収と利用が著しく低下し.有効血中濃度に達しないため.ホルモンの効果に影響を及ぼす。/> (2）肝機能低下患者における経口プレドニゾンの使用：プレドニゾン自体には治療効果がなく.生物学的効果を発揮するには.肝水素化によりプレドニゾロンに変換される必要があります。
したがって.経口プレドニゾンは肝機能の低下した患者には有効ではない。/> (3）薬物の相互作用は.ホルモン薬の濃度を減少させる。
患者が慢性的な痛みを持ち.リファンピシン.カルバマゼピン.フェニトインナトリウム.イミペネム.キノロンなどのミクロソームチトクロームP450プラスモノヒドロゲナーゼ活性を高めることができる薬を使用している場合は.ホルモンの代謝を加速することができます血中濃度と薬の効果を減少させる。/> 3.同時感染/> 様々な感染症によってNS患者がホルモンに対して不感症になったり.ホルモンに対して感受性があるNS患者が治療中に感染症によって不感症になったりすることがある。
グルココルチコイド（GC）は.細胞質でグルココルチコイド受容体（GR）と結合してGC-GR複合体を形成し.細胞質に入ってグルココルチコイド応答因子（GRF）と結合して生物効果を発揮しています。
一方.感染症はインターロイキン1β（IL-1β）.腫瘍壊死因子α（TNF-α）など.様々な炎症因子を産生する。/> 活性化可能な核内転写因子activator
proteinと核内因子KβおよびNF-Kβは.GC-GR複合体がGRFに結合するのを阻害し.ホルモンの生物学的効果を低下させる。
呼吸器.胃腸.尿路などのNS一般感染症.および歯髄炎.前頭洞炎.骨髄炎などの潜行感染症のことです。/> 4.複合型血栓症/> 深部静脈血栓症はNSの代表的な合併症で.特に膜性腎症（MN）では血漿アルブミンが20g/L以下の場合.ホルモン剤などの免疫抑制剤の血漿濃度が低くなくても腎静脈血栓症を形成しやすく.腎臓の循環に影響を与える可能性があります。
また.腎内微小血栓症も.RNSの原因の一つです。/> 5.複合型急性腎不全/> NSの血漿量が減少し.急性胃腸炎などの脱水症状と相まって.血液量が急激に減少し.前向性急性腎不全（ARF）になったり.高度のむくみや間質性浮腫.糸球体速度ろ過の低下.多量の蛋白尿などにより尿細管閉塞になったり.NSの原病が悪化して半月病と合併するとARFに発展したりすることがあります。/> 6.遺伝子変異/> HPHS1遺伝子の変異により糸球体形質細胞のNephrinタンパク質の異常.Nphsz遺伝子の変異により糸球体ポドサイトのPodocinタンパク質の異常.CDαHP遺伝子の変異によりCDα関連タンパク質の異常.ACTIN4遺伝子の変異により糸球体ポドサイト骨格タンパク質α-オーキシン4タンパク質の異常と.いずれも今年RNSにつながる報告がされています。/> 7.重度タイプの病理/> 重症チラコイド増殖性糸球体腎炎（MsPGN）.FSGS.MN.膜増殖性腎炎（MPGN）はホルモン剤の反応が悪く.RNSになりやすい傾向があるが.顕微鏡的病変（MCD）はホルモン剤に敏感だが再発しやすく.RNSにもつながることが多くの臨床経験で証明され.根拠に基づいた医療が行われています。/> RNSの漢方薬と西洋薬の併用治療について/> (i)一般治療：安静.高カロリー.低塩分（3g/日）.中程度の蛋白質食（0.8-1g/日）.中程度の水分制限。/> (ii)
対症療法/> 1.利尿作用：タブ利尿剤とカリウム保護利尿剤を併用する。/> 持続的な浮腫：(i)低分子ブドウ糖による拡張術の後.タキヒヨー20-40mgを静脈内投与する。/> (ii)血漿アルブミン増量後.タキヒヨー120mgを点滴静注する。/> アルブミン輸血の問題点/> (i)
高度の浮腫と乏尿（400ml/d未満）を伴う重度の低タンパク血症。/> 高浸透圧利尿薬は無効である。/> 高水準の浮腫に対する利尿後のめまい.血圧低下.心拍数増加等の血液量不足が出現すること。/> 4.アルブミン点滴直後のタキフィラックスの点滴。/> 重篤な心不全の場合は.慎重に使用すること。/> 2.蛋白尿の減少/> 多量の蛋白尿→糸球体過濾過→尿細管間質障害→糸球体硬化症。/> ACEIとARBは降圧以外の腎保護作用がある。/> ACEI：Lortinexin
10mg/日。/> ARB：ダイナバンまたはアンブロビル
1～4カプセル/日/> ARBは高用量で投与するが.腎動脈狭窄症や高カリウム血症では禁忌とする。/> 3.脂質低下症：6ヶ月以上の高脂血症は.脂質低下症で治療すること。/> コレステロールの上昇：スタチン系薬剤（リゼルグ.スルフォラファン）/> 中性脂肪の増加：ベータブロッカー（リビフェッド0.25mgQd）/> (iii)
ホルモンの使用と投与経路の規制/> 不規則なホルモン使用によるRNSの患者さんには.無理のないホルモン治療法や投与経路を調整し.規則正しい生活習慣を守ってください。/> (i)
適切な開始用量：（成人は
1mg/Kg/d.小児は
1.5～2.0mg/Kg/d）8～12
週間投与。/> 緩やかな減量：2～3週間の完全投与後.元の用量の10％減量。/> 長期維持：少量投与（0.5mg/Kg/d）で6～8ヶ月.維持投与（0.2mg/Kg/d）で10～12ヶ月とする。/> 重度の浮腫の場合.静脈内投与すること。/> 肝機能に異常がある場合は.メチルプレドニゾロンを経口投与すること。/> (vi)
カルバマゼピン.リファンピシン等のチトクロームp450アゴニスト系薬剤はできるだけ避ける。/> (iv)
細胞障害性薬剤および免疫抑制剤/> ホルモン剤に耐えられず.十分なホルモン剤を使用しても8～12週間後にホルモン抵抗性.部分効果.発作の再発が起こる場合には.状況に応じて以下の細胞障害性薬剤や免疫抑制剤を追加することができます。/> 1.シクロホスファミド（CTX）は.国内外で最もよく使用されている細胞障害性薬剤です。
体内で肝微細細胞により水酸化され.強い免疫抑制作用を持つアルキル化代謝物を生成する。
ホルモン抵抗性で再発が多いRNSに主に使用される。
使用量
①2mg/Kg/日を2回に分けて投与する。
200mgを1日おきに点滴静注する。
8～12mg/Kg/dを月2回投与する。
合計
150mg/Kg/d.
副作用：骨髄抑制.中毒性肝障害.性腺抑制（特に男性）.脱毛症.消化器系反応.出血性膀胱炎。/> 注意：①末梢血白血球が4000以下.肝機能異常のある方は使用しないでください。
総量を超えない範囲で.1年に1回程度ご使用ください。
3.静脈内投与は朝のみ使用可能で.夜間は使用できません。/> 2.シクロスポリンA（CsA）は.ヘルパーT細胞およびT細胞傷害性細胞を選択的に阻害し.ホルモンや細胞傷害性が無効なRNSの第二選択薬として使用されます。
副作用：肝・腎毒性.高血圧症.高尿酸血症.多毛症.歯肉肥大症。/> 注意：①あまりにも大きな量から始めないでください.2〜3mg/Kg/dを開始するには.効果は明らかではない量を増やすことができますが.5mg/Kg/d以上ではありません。
バレー値
MCD
80-120ng/ML.FSGS
125-175ng/ml
ピーク値
400-600ng/ml/> 3.FK506について/> ニューロカルシン阻害剤.CsAと類似.IL-10の発現も抑制する点が異なる.FK506はCsAの100倍の強さ.主に腎移植に使用.RNSのエビデンスに基づく医学的根拠はない。
推奨用量：0.08-0.12mg/Kg/dを空腹時に2回に分けて投与する。/> 副作用：顔面荒れ.肌荒れ.多毛.高脂血症.耐糖能異常.神経毒性.感染症.悪性腫瘍.血栓症.高尿酸血症など。/> 注意：①説明書にまだ記載がない。
用法・用量は現在も検討中であり.楽楽精舎では2-3mg/dを使用している。/> ノバルティスは0.08-0.12mg/Kg/dを推奨
③谷値
3-5ng/ml/> 4.プリマキシン（MMF）。/> 生体内代謝物はミコフェノール酸で.ヒポキサンチンモノヌクレオチドデヒドロゲナーゼの阻害剤であり.グアニンヌクレオチド代謝の古典的合成経路を阻害する。
そのため.Tβ細胞の増殖や抗体形成を抑制し.治療に役立てることができます。
ホルモン剤に耐えられない肝機能異常.糖尿病.大腿骨頭無菌性壊死を伴うRNS患者や.ホルモン剤＋CTXが無効な患者の第2選択薬として使用されます。/> 副作用は軽微であり.重篤な貧血や腎障害を伴う重篤な感染症.帯状疱疹の患者において報告されている。/> 用法・用量：1.5～2.0g/日を2回に分けて経口投与する。/> 注：①3～6ヶ月で有効と判断し.1.5～1年維持する。/> トラフ1～3g/L.腎移植MPA-AUC(30～60mg.h)/L。/>