I. 筋層非浸潤性膀胱癌の治療について
TaとT1はともに筋層非浸潤性膀胱がんであるが.固有層には血管やリンパ管が豊富であるため.その生物学的特徴は大きく異なっている。 T1は.固有層に血管やリンパ管が多いため.腫瘍が広がりやすい。
筋層非浸潤性膀胱癌の予後には.ある種の要因が密接に関係しています。 これには.腫瘍の数.腫瘍の再発頻度（特に術後3ヶ月）.腫瘍の大きさ.腫瘍のグレードなどが含まれます。 腫瘍の進行に最も関連する因子として.腫瘍の病理学的悪性度と腫瘍の病期が挙げられます。 膀胱頸部の腫瘍の予後は不良です。 非筋層浸潤性膀胱がんは.再発のリスクと予後により.以下の3つのグループに分けられます。
1. 低リスクの筋層非浸潤性膀胱癌 単発性.Ta.G1（低悪性度尿路上皮癌）.直径＜75px （注：低リスクの筋層非浸潤性膀胱癌であるためにはこの2つの条件を満たす必要があります）。
2.高リスクの筋層非浸潤性膀胱上皮癌 多発または高再発.T1.G3（高悪性度膀胱上皮癌）.Tis.A（高悪性度膀胱上皮癌）.B（高悪性度膀胱上皮癌）.C（高悪性度膀胱上皮癌）.D（高悪性度膀胱上皮癌）。
3.中リスク非筋層浸潤性膀胱上皮癌 上記2つに加え.多発性腫瘍.Ta～T1.G1～G2（低悪性度尿路上皮癌）.直径75px以上.などが挙げられる。
欧州膀胱癌ガイドラインでは.膀胱の筋層非浸潤性尿路上皮癌をEORTCスケールの腫瘍スコアに基づいて低.中.高リスクに分類している（セクションIX（ii）「膀胱癌の予後因子」を参照）。
(i) 外科的治療
1.膀胱腫瘍の経尿道的切除術 膀胱腫瘍の経尿道的切除術（TUR-BT）は.筋層非浸潤性膀胱癌の診断法として重要であると同時に.主な治療法である。 膀胱腫瘍の正確な病理学的グレードと病期は.最初のTUR-BT後の病理所見の助けを借りて得られます。 膀胱腫瘍の経尿道的切除術には.肉眼で見える腫瘍全体を切除することと.病理学的な等級付けと病期分類のために組織を採取することの2つの目的がある。TUR-BTは.正常な膀胱壁筋が露出するまで腫瘍を完全に切除しなければならない。 腫瘍切除後.病理学的病期分類と次の治療法の決定を容易にするために.基底組織生検が推奨される。 腫瘍の不完全切除.標本に筋層がない.高グレードの腫瘍.ステージT1の腫瘍に対しては.術後再発の確率を下げるために.術後2～6週間後にTUR-BTを再度行うことが推奨される。
2.経尿道的レーザー手術 レーザー手術は凝固や蒸発が可能で.その効果や再発率は経尿道的手術とほぼ同じである[13,14]。 ただし.病理診断のために術前の腫瘍生検が必要です。 レーザー手術は腫瘍の病期分類が難しく.一般に乳頭状低悪性度尿路上皮癌や.低悪性度・低病期の病歴を持つ尿路上皮癌に適している。
3.光線力学的療法 光線力学的療法（PDT）とは.膀胱鏡を使ってレーザー光と光増感剤を併用する治療法です。 腫瘍細胞は光増感剤を摂取し.レーザーの作用で一態酸素を発生し.腫瘍細胞を変性させ壊死させる。 この治療法は.膀胱の非浸潤癌.膀胱腫瘍の出血抑制.多発性腫瘍の再発.外科的治療に耐えられない場合などに選択することができます。
(II) 術後補助療法
1.術後膀胱灌流化学療法 TUR-BTは術後12ヶ月以内に10%~67%.術後5年以内に24%~84%の患者に再発するが.これは新しい腫瘍.腫瘍細胞の移植.原発腫瘍の不完全切除が関係していると思われる。 筋層非浸潤性膀胱癌のTUR-BT後の再発のピークは.術後100-200日と術後600日の2回あります。 術後再発の最初のピークは.術中の腫瘍細胞の播種と関連しており.術後の膀胱灌流療法は腫瘍細胞の播種による再発を大幅に減少させることができます。 TUR-BTは理論的には筋層非浸潤性膀胱癌の完全切除が可能ですが.臨床の現場では再発の可能性が高く.筋層浸潤性膀胱癌に移行する症例もあります。 TUR-BTだけでは術後の高い再発・進行に対応できないため.非筋層浸潤性膀胱癌の全患者に対して術後補助膀胱灌流療法が推奨されます。
(1) TUR-BT後の即時膀胱灌流化学療法：TUR-BT後24時間以内にエピルビシン.ピラルビシン（THP）またはマイトマイシンによる膀胱灌流化学療法を行うと腫瘍の再発率が39％減少するため.TUR-BT後24時間以内の非筋層侵襲性膀胱癌患者すべてに推奨されます。 TUR-BT後の即時膀胱灌流化学療法は.単発膀胱癌.多発膀胱癌のいずれにも有効である。 低リスクの筋層非浸潤性膀胱癌に対して術後すぐに灌流を行っても腫瘍が再発する確率は低いので.膀胱灌流療法はすぐに灌流を行っても継続しないことがあります。
(2) 術後早期膀胱灌流療法と維持期膀胱灌流療法：中リスクおよび高リスクの非筋層浸潤性膀胱癌に対して.術後24時間以内の即時膀胱灌流療法後.週1回4～8週間.その後月1回6～12ヶ月間膀胱灌流化学療法を継続することが推奨される。 筋層非浸潤性膀胱癌に対する維持灌流療法は.6ヶ月以上経過しても腫瘍の再発確率を低下させ続けないことが研究で示されており.術後6ヶ月間の維持灌流療法が推奨されます。 しかし.エピルビシン維持灌流を1年間行うことで.膀胱腫瘍の再発確率が低下することを明らかにした研究もあります。 注入時に膀胱への刺激が強い場合は.二次的な膀胱拘縮を避けるため.注入療法を延期または中止する必要がある。 膀胱灌流療法の副作用は.薬剤の投与量と灌流回数に関係します。 膀胱灌流療法は主に膀胱腫瘍の再発を抑えるために行われ.腫瘍の進行を防ぐというエビデンスはない。
(3) 膀胱灌流療法に用いる薬剤：膀胱灌流療法に用いる薬剤としては.エピルビシン.マイトマイシン.ピラルビシン.アドリアマイシン.ヒドロキシカンプトテシンなどが一般的である。 膀胱注入化学療法の効果には.尿のpHと化学療法剤の濃度が関係し.薬剤の量よりも濃度が重要であることが分かっています。 化学療法剤は.カテーテルを通して膀胱に注入し.0.5～2時間保持する（注：膀胱内の保持時間は薬剤の指示により異なる）。 尿による薬剤の希釈を避けるため.注入前に多量の水を飲まないでください。 通常.エピルビシン50～80mg.マイトマイシン20～60mg.ピラルビシン30mg.ヒドロキシカンプトテシン10～20mgを使用します。その他の化学療法剤としてはゲムシタビン等があります。 膀胱灌流化学療法の主な副作用は化学性膀胱炎で.その程度は灌流の量や回数に関係する。 TUR-BT後の即時膀胱灌流は.薬の副作用を意識することがより重要である。 ほとんどの副作用は.灌流を止めると自然に改善されます。
2.術後膀胱灌流を伴う免疫療法
（BCGは高リスクの筋層非浸潤性膀胱癌の治療に適しており.膀胱腫瘍の進行を防ぐことができます。 BCGは低リスクの筋層非浸潤性膀胱癌の経過を変えることはなく.BCG注入に伴う副作用が多発するため.低リスクの筋層非浸潤性膀胱癌の治療には適しません。 低リスクの筋層非浸潤性膀胱尿路上皮癌の場合.BCG灌流療法は推奨されない。 中リスクの筋層非浸潤性膀胱上皮癌では.術後5年目の腫瘍再発確率は42％～65％.進行確率は5％～8％であることから.中リスクの筋層非浸潤性膀胱上皮癌に対する膀胱灌流の主目的は腫瘍再発の防止であり.一般に膀胱灌流化学療法が推奨されるが.症例によってはBCG灌流も用いられることがある。 術後膀胱の侵襲性が高いため.術後すぐの膀胱灌流療法は重大な副作用を引き起こす可能性があるため.避けるべきである。BCG膀胱灌流の投与量：BCG療法は一般に6週間の灌流で免疫反応を誘導し.その後3週間の集中灌流で良好な免疫反応を維持する。ハイリスク非筋層侵襲性膀胱尿路上皮癌に対するBCG灌流の場合.通常用量（120から 150mg）.筋層非浸潤性膀胱尿路上皮癌の再発予防にはBCGを低用量（60～75mg）で使用します。 中リスクの非筋肉浸潤性膀胱尿路上皮がんに対して.BCG1/3量注入は全量を投与した場合と同等の効果を示し.副作用も有意に少ないことが明らかになりました。 BCG維持注入は.通常TUR-BTの2週間後に開始される。 BCG維持注入は.膀胱腫瘍の進行の確率を37％減少させる[36]。 BCGの維持注入は1～3年間必要（最低1年間維持注入）であるため.効果を維持・強化するために3.6.12.18.24.36ヶ月目にBCG注入を繰り返すことが推奨されています[35,39]。 BCG膀胱注入の主な副作用は膀胱刺激と全身性のインフルエンザ様症状です。 したがって.TUR-BT後の開放性膀胱外傷や肉眼的血尿があるような症例では.BCG膀胱灌流は実施しない方がよいでしょう。
(2) 免疫調整剤：免疫調整剤の中には.化学療法剤と同様に膀胱腫瘍の再発を予防できるものがあり.インターフェロン.キーホールリンペットヘモシアニン（KLH）などが含まれます。
再発腫瘍に対する灌流療法 膀胱腫瘍が再発した場合.一般的にTUR-BTによる再治療が推奨される。 膀胱はTUR-BT後のグレードと病期分類に従って.上記のプロトコルに沿って再灌流される。 再発頻度が高い場合や多発する場合は.BCG灌流療法が推奨されます。
膀胱内癌の治療法 膀胱内癌の治療方針は.完全なTUR-BTの後にBCG膀胱洗浄を週1回6週間行い.1クールで70％の完全寛解を得る。 6週間の安静後.膀胱鏡検査と尿路剥離細胞診を行い.陽性者はさらに1サイクルの灌流を行い.合計6週間とした。 さらに15％の症例で寛解が得られています。 6週間の安静後.膀胱鏡検査と尿路剥離細胞診を繰り返し.それでも陽性であれば.根治的膀胱摘出術と根治的尿道切除術が推奨されます。 寛解例では.再発防止のため.3.6.12.18.24.30.36ヶ月目に1サイクルのBCG接種を行う。 BCG治療による寛解率は83～93％.5～7年以内の病死は11～21％である。 無効および不完全反応の腫瘍の進行率は33％から67％です。 治療開始9ヶ月で完全寛解または腫瘍の再発が見られない場合は.根治的膀胱摘出術が推奨されます。
5.T1G3膀胱がんの治療法 T1G3膀胱がんは.BCG注入療法または膀胱注入化学療法により50％の確率で膀胱を温存することができます。 最初にTUR-BTを行い.術後2～6週間後に再度TUR-BTを行うことが推奨されています。 筋肉浸潤のないものには.術後BCG注入療法や膀胱灌流化学療法が適応となる。 BCG植え込み療法2サイクルまたは膀胱植え込み化学療法6ヶ月が無効または再発した症例では.根治的膀胱切除術が推奨されます。
要約すると
1.筋層非浸潤性膀胱尿路上皮癌に対する治療の主流はTUR-BTである。
2.低リスクの筋層非浸潤性膀胱尿路上皮癌の場合.術後は即時膀胱灌流化学療法を単回投与することのみ可能です。
3.中高リスクの筋層非浸潤性膀胱上皮癌の場合.術後単回投与即時膀胱注入化学療法を行い.その後化学療法剤またはBCG維持注入療法を行うこと。
4.高リスクの筋層非浸潤性膀胱尿路上皮癌に対しては.BCG膀胱灌流療法が望ましい（最低1年維持）。
5.膀胱灌流療法が無効な筋層非浸潤性膀胱上皮癌には根治的膀胱切除術が推奨される（例：腫瘍の進行.腫瘍の多重再発.TUR-BTおよび膀胱灌流療法に反応しないTisおよびT1G3腫瘍など）。
筋肉浸潤性膀胱癌の治療について
(i) 根治的膀胱摘出術
骨盤リンパ節郭清を併用した根治的膀胱切除術は.筋層浸潤性膀胱癌の標準治療であり.浸潤性膀胱癌患者の生存率向上と局所再発・遠隔転移を回避するために有効な治療法である。 腫瘍の病理学的な種類.病期.悪性度.腫瘍の発生部位.隣接臓器への浸潤の有無などを考慮し.患者さんの全身状態と合わせて術式を選択する必要があります。 文献によると.浸潤性膀胱癌患者における骨盤内リンパ節転移の可能性は24％～43％と報告されています。 リンパ節郭清の範囲は.腫瘍の範囲.病理型.浸潤の深さ.患者の状態により決定することができます。
根治的膀胱切除術の基本的な手術適応はT2-T4a.N0-X.M0の浸潤性膀胱癌であり.その他.高リスクの非筋層浸潤性膀胱癌のT1G3腫瘍.BCG療法が無効なTis.再発非筋層浸潤性膀胱癌.TURや内腔手術のみでコントロールできない広範囲の乳頭病巣.救命的膀胱全摘出術が適応とされる。 サルベージ膀胱全摘術の適応は.非外科的治療の失敗.膀胱温存療法後の腫瘍の再発.膀胱の非上皮性がんなどです。
上記の適応症は単独で.あるいは組み合わせて使用することができます。 ただし.根治的膀胱摘出術に耐えられない重度の併存疾患（心臓.肺.肝臓.脳.腎臓など）は除外する必要があります。
根治的膀胱摘出術の範囲は.膀胱とその周囲の脂肪組織.遠位尿管.骨盤内リンパ節郭清であり.男性では前立腺と精嚢.女性では子宮と付属器も含める必要があります[9-11]。 近年.男性では前立腺を.女性では膣と尿道をそのまま切除することが疑問視されています。 手術による尿道縁が陽性で.原発腫瘍が尿道.女性の膀胱頸部または男性の前立腺に浸潤している場合は.尿道全摘術を検討する必要があります。 中国では.腫瘍が前立腺.膀胱頸部.三角部に及んでいる場合.あるいは腫瘍が複数ある場合.carcinoma in situの場合は.尿道全摘術を行うべきと考える学者もいます。 また.遠位尿道切断端は迅速な病理検査に回し.腫瘍の浸潤の有無や尿道切除術を同時に行うかどうかを判断することが報告されています。 性機能が正常な若年男性では.性神経と精嚢を温存した手術により.半数以上の患者が性機能に影響を受けずに済む可能性があるが.術後の綿密なフォローアップが必要で.患者の長期予後をさらに確認する必要がある。
現在の根治的膀胱摘出術のアプローチは.開腹手術と腹腔鏡手術に分けられる。 腹腔鏡手術は開腹手術に比べ.出血量が少なく.術後の痛みが少なく.回復が早いという特徴がありますが.手術時間は開腹手術に比べて有意に優れているわけではなく.腹腔鏡手術にはより高度な術者の技量が要求されるため.開腹手術に比べ.手術時間が短くなります。 最近では.ロボット支援腹腔鏡下根治的膀胱摘出術により.より精密で迅速な手術と出血の減少が可能になりました。
リンパ節郭清は治療だけでなく.予後判定に重要な情報を提供します。 リンパ節郭清には.主に局所リンパ節郭清.従来型リンパ節郭清.拡大リンパ節郭清の3種類があります。 局所リンパ節郭清は卵円孔内のリンパ節と脂肪組織のみを除去し.拡大リンパ節郭清は.大動脈分岐部および総腸骨血管（近位）.大腿督脈（外側）.棘尾静脈およびCloquetリンパ節（遠位）.内腸骨血管（後）.腹部遠位動脈周辺.下大静脈周辺.卵円孔.両側の前坐骨および前嚢リンパ節.さらに上方までが対象です。 リンパ節郭清は下腸間膜動脈レベルまで上方に延長可能.従来のリンパ節郭清は総腸骨血管分岐部レベルまでであとは延長郭清と同じ.15個以上のリンパ節を摘出することです。 拡大リンパ節郭清は患者さんにとって有益であり.術後の5年生存率を向上させる可能性が示唆されています。 術中の切除リンパ節に対する陽性リンパ節の割合（リンパ節密度）は.リンパ節陽性のリスクが高い患者さんの重要な予後指標のひとつと考えられます。
今回の無作為化比較試験では.4〜6週間の術前放射線療法は浸潤性膀胱がんのステージを有意に低下させるものの.患者の5年生存率を有意に延長させないことが示されました。
3.根治的膀胱摘出術の生存率 手術手技と経過観察の方法の改善により.浸潤性膀胱癌患者の生存率は大幅に向上している。 根治的膀胱摘出術の周術期死亡率は1,8％～3,0％で.主な死因は心血管系合併症.敗血症.肺塞栓症.肝不全.出血などである。 患者さんの全5年生存率は54,5％から68％.10年生存率は66％です。 リンパ節転移陰性の場合.5年および10年生存率は.T2期が89％と78％.T3a期が87％と76％.T3b期が62％と61％.T4期が50％と45％であった。 一方.リンパ節転移陽性の患者さんの5年および10年生存率は.それぞれ35％と34％にとどまりました。
(ii) 膀胱温存療法
侵襲性膀胱癌で.身体的に根治的膀胱切除術に耐えられない患者さんや.根治的膀胱切除術を希望しない患者さんには.膀胱温存療法の併用が検討されることがあります。 浸潤性膀胱癌ではリンパ節転移の割合が高いことから.膀胱温存療法を検討する患者は.腫瘍の性質や浸潤の深さを総合的に判断し.正しい膀胱温存術を行い.さらに術後放射線療法や化学療法を行い.術後の経過観察を密にして.慎重に選択することが必要である。
浸潤性膀胱癌に対する膀胱温存手術には.経尿道的腫瘍膀胱切除術（TUR-BT）と膀胱部分切除術の2種類があります。 膀胱温存の浸潤性膀胱癌の患者さんの多くは.経尿道的に腫瘍を切除することが可能です。 しかし.腫瘍が膀胱憩室内.尿管開口部周辺.経尿道的手術の不感区域に存在する患者.重度の尿道狭窄を有する患者.結紮姿勢に耐えられない患者などは.膀胱部分切除を検討する必要があります。 最近.T2期の患者さんでは.初回TUR-BT後4～6週間以内に再TUR-BTを行い.化学療法と放射線療法を併用することで.膀胱を温存できることが示唆されています。
理想的な膀胱温存は単一の治療では達成できないため.現在の膀胱温存に対する包括的治療は.手術.化学療法.放射線治療の3つを組み合わせたものが主流となっています。 この治療法を選択するためには.その適応を厳密に管理し.患者さんが良い結果を得るためのコンプライアンスを確保する必要があります。 TURBTの後にシスプラチンベースの化学療法レジメンと放射線治療を行うことで.60-80%の治療効率を達成できることが研究により示されています。 しかし.患者さんの状態をよく観察し.治療方針を速やかに調整する必要があります。
膀胱温存併用療法を受けた浸潤性膀胱癌患者の全生存率は.5年で45-73％.10年で29-49％である。
要約すると
1.膀胱の筋層浸潤性尿路上皮癌に対しては.リンパ節郭清を併用した根治的膀胱切除術が望ましい。
2.腫瘍が尿道.女性膀胱頸部.男性前立腺に浸潤している場合.または手術による尿道縁が陽性である場合は.膀胱全摘術を行う必要があります。
3.特殊な状況下での膀胱温存手術は慎重に選択され.放射線療法や化学療法を併用し.綿密なフォローアップが必要である。