I. はじめに 局所リンパ節郭清を伴う根治的膀胱摘出術は浸潤性膀胱癌の治療の標準術式であり.臓器限局性膀胱癌の長期予後は良好で.非臓器限局性膀胱癌の局所再発と遠隔転移のリスクは高く.そのうち局所再発は少数であるが多くは遠隔転移を起こすとされている。最近の最大の報告は南カリフォルニア大学（USC）からのもので.浸潤性膀胱癌の治療に局所リンパ節郭清を伴う根治的膀胱摘出術を用いた1054例の追跡期間中央値10.2年.全10年無再発生存率66％.T2およびT3aリンパ節陰性患者.T3bおよびT4リンパ節陰性の10年無再発生存率はそれぞれ78および76%であった。10年無再発生存率は.T3b期とT4期リンパ節転移陰性でそれぞれ61％と45％.246人（24％）が所属リンパ節転移陽性で.10年無再発生存率は34％にとどまり.全再発率は30％（311人）で.遠隔転移は22％（234人）.骨盤局所再発はわずか7％（73人）で.再発期間の中央値は12カ月であった。
別の研究では.T3aおよびT3bの膀胱がん129例を報告し.追跡期間中央値は13.6年.10年無再発生存率と全生存率はリンパ節陽性と陰性の場合でそれぞれ54％と20％となった（P＝0.003）。局所再発率は9％（12例）.遠隔転移率は29％（37例）だった。
メモリアル・スローン・ケタリング癌センター（MSKCC）は.162人の患者を対象に中央値7.5年の追跡調査を行い.従来のリンパ節ステージングよりもリンパ節クリア総数に対する陽性リンパ節の数の割合が局所再発と生存率の決定に有意義であると報告した。5年全生存率と無再発生存率は.25％未満群でそれぞれ37.3％と38.1％.25％以上群でそれぞれ18.7％と10.6％となり.25％で分類した陽性患者のリンパ節密度は有意な予後因子となりました。
多施設共同前向き研究では.T2～T4またはT1G3の患者290名でリンパ節転移27.9%.下腸間膜動脈より上のリンパ節郭清43.1 +/- 16.1で標準手順として拡大リンパ節郭清を推奨している。大動脈分岐部より上のリンパ節郭清は12.9％であり.拡大リンパ節郭清手術は可能性のある転移巣をより完全に除去することで予後を改善できることがわかった。
上記のデータから.特にT3期以上でリンパ節が陽性の患者ではかなりの割合で遠隔再発のリスクが高いことが示唆された。したがって.理論的には.周術期に全身化学療法を行うことで.微小転移を除去し.手術成績を向上させることができます。
II. 膀胱尿路上皮癌に対する全身化学療法の概要 シスプラチンベースの併用化学療法は.転移性膀胱尿路上皮癌の治療における標準的なレジメンである。これまでの研究で.MVACレジメンはシスプラチン単独.CISCA（シスプラチン.シクロホスファミド.アドリアマイシン）.FAP（フルオロウラシル.インターフェロンα2b.シスプラチン）と比較して寛解率が高く.生存率が著しく改善することが実証されています。European Organization for Research and Treatment of Oncology Genitourinary Oncology Cooperative Groupによる第III相ランダム化臨床試験では.進行性膀胱尿路上皮がん患者に対するヒト組換え顆粒球コロニー刺激因子（rhG-CSF）併用高用量MVACレジメン（HD-MVAC）により.生存期間中央値が15. 5 ヵ月で.従来の MVAC レジメンによる生存期間中央値 14.1 ヵ月と有意差はなかった 405 例を対象に.GC（ゲムシタビン 1000mg/m2 1.8.15 日目.シスプラチン 70mg/m2 2 日目） と従来の MVAC を比較した第Ⅲ相ランダム化臨床試験において.GC（ゲムシタビン 1000mg/m2 1.8.15 日 目.シスプラチン 70mg/m2 2 日目）と無増悪生存期間が 9.1 対 8.2 の比較で示された。生存期間中央値は13.8カ月対14.8カ月.寛解率は49％対46％.腫瘍進行期間は7.4カ月で.それぞれ同様の結果であった。本試験の結果から.両レジメンの生存率に区別はないが.GCレジメンはMVACより有意に忍容性が高く.安全性が高いことが示された。本試験の結果は.生存率が区別できないことを示すものではありませんが.GCレジメンは毒性作用が有意に減少し.両レジメンの3年間の生存曲線が重なることから.転移性膀胱尿路上皮癌の化学療法の新しい標準治療法として広く受け入れられています。同じ臨床試験の最近の更新データでは.GCとMVACの比較で.生存期間中央値が14.0カ月対15.2カ月.無増悪生存期間中央値が7.7カ月対8.3カ月.5年生存率が13.0%対15.3%.5年無増悪生存期間が9.8%対11.3%とそれぞれ示され.局所進行性および転移性の膀胱尿路上皮癌に対する化学療法としてGCが用いられることをさらに支持する結果となっています。
ネオアジュバント化学療法の利点と欠点 ネオアジュバント化学療法は.決定的な局所治療（手術や放射線治療など）の前に行う補助化学療法で.乳癌.喉頭癌.非小細胞肺癌.頸癌.食道癌.直腸癌.前立腺癌に適用されて.効果的に生存率を改善し臓器温存の可能性を高めてきました。ここでは.ネオアジュバント化学療法のメリットとデメリットについて説明します。
新化学療法の前後に.臨床検査で腫瘍の変化を評価し.化学療法に対する腫瘍の感受性と腫瘍の臨床的なダウングレードの有無を理解することができます。腫瘍組織の分子生物学的研究により.化学療法に対する腫瘍の感受性を判断し.化学療法に感受性のある患者のスクリーニングに役立つ一定の情報を得ることができる。ネオアジュバント療法に感受性があり.pT0にダウンステージした患者には.膀胱温存の治療法を検討することができる。術前の体調が良い患者は化学療法への耐性が高い。早期化学療法は微小転移を早期に除去し.転移の急速な増殖を避けることができる。手術による局所血管床の破壊を避けることができ.化学療法に有利と思われる。
ネオアジュバント化学療法の最大の欠点は.その毒性効果により手術の実施が遅れることですが.この遅れは長期的な治療効果に影響しないことが.無作為化試験で明らかにされています。ネオアジュバント化学療法は臨床病期に基づいており.病理病期に基づいている手術後のアジュバント化学療法とは異なり.病期決定の誤差は症例選択に影響を与える可能性があり.臨床病期が高すぎると低リスク症例に不要な化学療法を受けさせ.低すぎると高リスク・高病期患者に適切な治療を受けさせられないことがある；今のところネオアジュバント療法が手術の困難さと合併症を増加するとの報告はない；ということであった。
1995年に行われたAdvanced Bladder Cancer Meta-Analysis Collaborative (ABCMC) の解析結果では.初期の臨床試験ではネオアジュバント化学療法が生存率を改善することは確認できず.試験サンプル数が少ない.化学療法レジメンや薬剤用量が一定しない.局所治療のコントロールが悪い.などと関連づけられていた。アジュバント療法の無作為化対照試験とそのうち10の試験からの2688患者のデータ解析した結果では。その結果.シスプラチン単剤によるネオアジュバント化学療法は生存率を改善しなかったが.シスプラチンベースの併用化学療法レジメンは浸潤性膀胱腫瘍患者の全生存率を改善し（HR=0.87.95% CI 0.78-0.98,p=0.016）； 死亡リスクは13%減少し.5年生存率は45%から50%と5%の改善（1-7% ）.すべてのサブグループで死亡リスクを13%減少させることが判明した。2005年.同団体は再びデータを更新し.3005人の患者さんの情報を含む11のランダム化比較臨床試験を行い.解析の結果.シスプラチンベースの併用化学療法レジメンは全生存期間を改善する（HR = 0.,86）ことが示されました。 86, 95% CI 0.77-0.95, p = 0.003）.5年生存率の5％改善に相当し.無病生存率の改善（HR = 0.78 95% CI 0.71-0.86, p < 0.0001) に相当することが示されました。このうち.11の臨床試験（2,605例）のデータを解析した結果.ネオアジュバント化学療法は生存率を改善し（HR= 0.90, 95% CI 0.82-0.99, p = 0.02）.シスプラチンベースの併用化学療法レジメンを用いた8試験は5年生存率を有意に改善した（HR= 0.87, 95% CI 0.78 to 0.99, p < 0.02 ）ことが明らかにされた。
1999年にLANCET誌で発表された最大の無作為化臨床試験について言及しておく。この試験には.1989年から1995年の間に.T2 G3.T3.T4a.N0-NX.またはM0に分類され.局所的に根本手術または全量の外部放射線療法を受けた患者976人が登録されている。根治的局所治療群には485名が登録され.491名はまずCMVネオアジュバント化学療法を3コース行い.その後根治的放射線療法を受けた。その結果.化学療法群の3年生存率は根治療法群より良好であった。3年生存率は.化学療法群55.5％.非化学療法群50.0％で.両群間に5.5％の差（95％CI -0.5～11.0, p=0.075）を認め.期待された3年生存率の10％向上は達成できず.生存期間中央値は化学療法群44カ月.非化学療法群37.5カ月であった。3年無病生存率は.両群でそれぞれ46％と39％.p=0.019であった。化学療法関連死亡率は1％.根治的膀胱摘出術関連死亡率は3.7％であった。ネオアジュバント化学療法後の根治的膀胱摘出術標本の32.5％に残存腫瘍は認められなかった（pT0）。7年までの追跡調査では.両群の生存率の差は統計的に有意であった。この試験で3年生存率に統計的な有意差が認められなかった理由として考えられるのは.使用したCMVレジメンは一般に認められた標準化学療法レジメンではなく.化学療法の結果が異なる可能性があること.2群の患者の42%対43%がそれぞれ局所治療法として外部放射線療法を受けており.根治的外部放射線療法で根治的膀胱切除が達成できるかどうかは不確実で.化学療法による生存率の改善に影響するかもしれないこと.などであった 。
2003年.New England Journal of Medicine誌は.T2-T4a（AJCC 1992）の患者317名を登録し.標準的なMVACレジメンが生存率と腫瘍退縮に与える効果を評価する目的で.根治的膀胱摘出群とMVAC3クール＋根治的膀胱摘出群に無作為に分け.11年間にわたる臨床試験について報告しています。その結果.8年以上の追跡調査において.5年生存率はそれぞれ43％対57％（p=0.06.）.生存期間中央値は両群とも46カ月対77カ月であった。残存腫瘍なし（pT0）標本の割合は.両群とも15％対38％（P<0.001）で.ネオアジュバント化学療法により残存腫瘍なし患者の割合が改善し.pT0患者の5年追跡時の生存率は85％であった。
根治的膀胱摘出術に先立つパクリタキセル＋シスプラチンによるネオアジュバント化学療法では.5年生存率が51.92％.pT0症例では36.6％であった。 また.根治的手術後にpT0の病変を持つ患者の6％が5年生存率の改善と関連していた（93.33％対40.72％.p＝0.031）。GCレジメンのネオアジュバント化学療法が膀胱の尿路上皮癌患者の生存に与える影響は報告されていない
V. ネオアジュバント化学療法と膀胱温存手術 ネオアジュバント化学療法の利点の1つは.化学療法に対する腫瘍の感受性を迅速に評価できることである。根治的膀胱摘出術の病理検査では.30〜40％がpT0にダウングレードされ.長期生存率の向上と関連するが.これは遠隔微小転移の可能性も同様にコントロールされることを意味する。膀胱浸潤性尿路上皮癌に対してネオアジュバント化学療法や放射線療法を行い.腫瘍がpT0にダウンステージされた場合.根治的膀胱切除術の必要性はあるのか.膀胱は温存できるのか。
この治療法と根治的膀胱切除術の長期的な有効性はランダム化比較試験で検討されていないため.現時点では根治的膀胱切除術を拒否する患者.または適応とならない患者にのみ使用する必要があります。
1998年のMSKCC研究では.T2-3N0M0膀胱腫瘍患者111人に対し.MVACによるネオアジュバント化学療法後に原発腫瘍部位の経尿道的切除（TUR）を行ったところ.最大54％（60例）でpT0への病期短縮を示し.そのうちTURのみでフォローしたのは28例.部分切除は15例.根治的膀胱摘除術は17例であった。10年経過（中央値）までに.膀胱温存43例のうち32例（74％）が生存し.うち25例は膀胱機能が保たれていたのに対し.根治的膀胱切除術17例のうち11例（65％）のみ生存しており.この結果は有望で.MVAC化学療法感受性膀胱腫瘍の患者さんが生存率を低下させずに保存的膀胱治療できることが示唆されます。しかし.膀胱温存例43例中24例(56%)が再発し.13例中6例が根治的膀胱切除術後に死亡したことは重要である。
2003年のSternbergらの同様の報告では.T2-T4,N0,M0患者104例にMVACによるネオアジュバント化学療法を3コース行い.再ステージ化の後52例にTUR.13例に膀胱一部切除.39例に根治的膀胱切除術を実施した。45ヶ月のフォローアップで5年生存率は膀胱部分切除術群69％に対し.根治的膀胱切除術群38％であった。T0-1にステップダウンした77人の5年生存率は69％であったのに対し.化学療法後にT2以上にとどまった27人の5年生存率は26％であった。この結果は.ネオアジュバント化学療法に対する感受性に基づいて膀胱温存手術の対象患者を選択できることを示唆しているが.この選択肢の実現可能性については.無作為化臨床試験でさらに検証を行う必要がある。
米国では浸潤性膀胱上皮癌に対して根治的膀胱摘出術が標準治療となっているが.米国外の多くの泌尿器科医は10年以上前から.化学療法.放射線療法.局所保存療法を組み合わせて腫瘍を治癒し膀胱機能を維持し.QOLを改善する方法を検討してきた。Radiation Therapy Oncology Group（RTOG）は.浸潤性膀胱上皮癌に対する化学療法.放射線療法.局所保存療法の併用から始まり.失敗した場合には根治的膀胱摘出術を行う.膀胱腫瘍の統合治療に関する6つの前向き研究を完了した。合計415名の患者さんが登録され.5年生存率は約50％.腫瘍が治癒した患者さんのうち4分の3で膀胱機能が保たれていました。これら3つの治療法の併用は.放射線治療や化学療法単独よりも良好な結果をもたらし.長期生存率は根治的膀胱切除術に迫るものである。浸潤性尿路上皮癌の初診に用いることができ.膀胱を切除したくない患者や綿密にフォローアップできる患者に有効な代替治療法となるが.根治的膀胱切除術に代わるものではない。
VI. 化学療法感受性を予測する分子生物学的方法予後を決定するために伝統的な腫瘍の病期と等級に頼ることは.現在ではまだ臨床応用の主な手段であり.同じアプローチはネオアジュバント化学療法に対する腫瘍の感度をスクリーニングするために使用されています。ネオアジュバント化学療法を行う前に.分子生物学的手法により腫瘍細胞の化学療法に対する感受性を検出することができれば.化学療法を選択的に行うことができ.効果のない化学療法や副作用を回避して資源を節約したり.化学療法に感受性がない場合には早期に他の有効な治療方法を選択して治療の遅延を回避したりすることができるようになります。p53.p21.E-cadherin.Ki-67.Bcl-2.Bax.CD40.CD40Lなどの分子マーカーの検出により.化学療法に対する腫瘍細胞の感受性を予測する研究が報告されています。逆に.Bcl-2などの抗アポトーシス腫瘍マーカーの陽性発現は.予後不良とネオアジュバント化学療法への不感受性を示すことがある。無作為化臨床試験では.Bcl-2陰性群では陽性群に比べ.シスプラチンによるネオアジュバント化学療法と局所放射線療法後の生存率の改善と生存期間の延長が示唆されている。近年.HER2/neu.サバイビン.マトリックスメタロプロテアーゼ2（MMP-2）.多剤耐性タンパク質がネオアジュバント化学療法や膀胱温存による保存療法に対する腫瘍感受性を予測する価値が検討され始めています。技術の進歩に伴い.単一遺伝子単一シグナルチャネル研究から.少量の組織を用いて.DNA.mRNA.タンパク質の発現変化を検出し.マイクロマトリクスマイクロアレイを用いて.複数の遺伝子断片やタンパク質の発現状態を同時に検出し.複数の遺伝子やシグナルチャネル間の相互作用をより理解し.膀胱がん発生のメカニズムをさらに理解する.包括的な複数遺伝子複数シグナルチャネル研究へと移行しています。
VII.結論 今回のデータから.膀胱癌の治療法として.ネオアジュバント化学療法に感受性が高い患者と.膀胱温存による保存療法に適している患者をスクリーニングすることができた。結論 現在のデータから.リンパ節郭清を伴う根治的膀胱摘出術は.侵襲性膀胱尿路上皮癌に対する標準的治療法であることに変わりはない。浸潤性膀胱尿路上皮癌の局所治療前にシスプラチンベースのネオアジュバント化学療法を行うことで.5年生存率が少なくとも5％向上する可能性があり.ネオアジュバント療法による生存率の向上は.GCなどの新薬のレジメン登場によりさらに向上する可能性があるが.これは大規模サンプルの無作為化臨床試験で検証する必要がある。ネオアジュバント化学療法に感受性のある患者には.生存率を落とさずに膀胱温存による保存療法を検討することも可能である。化学療法と放射線療法による局所保存療法は.膀胱を温存しQOLを向上させる根治的膀胱摘出術に代わる治療法である。ネオアジュバント化学療法に感受性のある患者集団をどのようにスクリーニングするかは.従来の病期分類とグレード分類を基にする以外に.分子生物学的アプローチにより特定の遺伝子とプロテオミクス的変化を発見することにより.腫瘍のネオアジュバント化学療法に対する感度を決定し予後情報を提供することは非常に有望な研究方向である＜br /＞＜br /＞参考文献。1. Stein JP, Lieskovsky G, Cote R, et al. 浸潤性膀胱癌の治療における根治的膀胱切除術：1,054人の長期成績.J Clin Oncol. 2001 Feb 1;19(3): 666-75. 2. Quek ML, Stein JP, Clark PE,et al. 外科的に腫瘍が進展した膀胱癌を外科的に治療した場合の自然史。Extension. Cancer. 2003年9月1日;98(5):955-61。3. 3. Herr HW. 膀胱癌に対する比率に基づくリンパ節病期分類の優位性.J Urol. 2003年3月;169(3):943-5 。4. Kassouf W, Leibovici D, Munsell MF, et al. 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