1.はじめに
妊娠高血圧症候群の患者における脳卒中や心不全のリスクは.妊娠中の血行動態の変化により著しく高くなり.中国における妊産婦死亡の主な原因となっている。 産科の臨床では.降圧剤は主に妊娠高血圧症候群と妊娠高血圧症候群の合併症の治療に使用される。
2.高血圧症患者における降圧薬の適応
中等症および重症の高血圧症に対する治療の原則は.鎮痙.降圧.鎮静.適度な血液量の拡張と利尿.適切な時期での妊娠の中止である。 妊娠悪阻の合併症は多かれ少なかれ血圧の上昇と関係しているので.降圧治療は合併症の発生を抑えるのに有効である。 産科臨床では.高血圧.特に拡張期血圧が高い患者には降圧薬が適応となる。
一般に.拡張期血圧が14.6kpa（110mmHg）以上.または平均動脈圧が18.7kpa（140mmHg）以上の人は.降圧療法で積極的に治療すべきである。 選択する薬剤は.心拍出量.腎血流量.子宮灌流に影響を与えないものでなければならない。 治療後.拡張期血圧12.0～13.3kpa（90～100mmHg）.平均動脈圧14.1～16.0kpa（106～120mmHg）を達成すべきである。 過度の降圧は子宮卵管灌流不足を悪化させ.胎児を危険にさらす可能性がある。
3.妊娠高血圧症候群合併患者における降圧薬使用の適応
妊娠高血圧症候群合併患者の管理は.一般的に降圧薬による血圧コントロールが必要である点で高血圧症とは異なるが.軽症妊娠高血圧症候群合併患者に降圧薬が必要かどうかは議論のあるところである。 一般に.軽症の妊娠高血圧症候群の患者には降圧薬によるルーチンの治療は必要ないとされているが.拡張期血圧が常に14.6kpa（110mmHg）以上であれば.適切な降圧治療を行うべきである。 蛋白尿や浮腫などの高血圧症状がある場合は.積極的に治療を行う。
4.降圧薬の種類と薬剤の選択
降圧薬はその作用機序や特徴から以下のように大別される：
（1）血管拡張薬.
（2）α・β遮断薬.
（3）カルシウム拮抗薬.
（4）中枢性降圧薬.
（5）アンジオテンシン変換酵素阻害薬( ACEI);6)その他の降圧薬。
降圧薬にはさまざまな種類がありますが.そのほとんどは妊娠中の使用経験が不足しています。 妊娠中に薬剤を使用する際には.母体への影響に加え.胎児の安全性も考慮しなければならない。 妊娠中によく使用される降圧薬について簡単に説明する。
4.1 血管拡張薬
血管拡張薬には.ヒドラジジアジン（ヒドラジンベンダゾール）.ジアゾキシド.ニトログリセリン.ニトロプルシドナトリウムなどがある。
4.1.1 ヒドラジアジド 米国食品医薬品局（FDA）の分類はクラスC。ヒドラジアジドには交感神経遮断作用はなく.小動脈平滑筋を直接弛緩させ.全身の血管抵抗を低下させる。 経口的によく吸収され.主に肝臓でアセチル化により変換される。 軽症高血圧症には1回25～50mgを1日3回経口投与し.静脈内には1回12.5～25mgを5％ブドウ糖液250～500mlに溶解し.通常20滴/分～30滴/分で点滴静注する。
ヒドラジンは胎盤を通過しやすく.臍帯血中の薬物濃度は母体血中よりもわずかに高い。 現在までのところ.本剤の使用に関連した胎児奇形の報告はない。 ヒドラジジアジドは子宮-胎盤灌流に影響を与えず.胎児にも安全であるため.妊娠高血圧症候群の治療薬としてより一般的に使用されている。
4.1.2 ジアゾキシド FDAはクラスCに分類しており.ジアゾキシドは非利尿性チアジド誘導体であり.動脈拡張薬である。 ジアゾキシドは妊娠と併用して重症高血圧患者に使用されている。 しかし.低血圧や不十分な子宮-胎盤灌流を引き起こす可能性があり.胎児徐脈を引き起こす可能性もあるため.慎重に使用すべきである。 陣痛中の本剤の使用は.子宮収縮を抑制し.新生児の血糖を上昇させることが報告されている。
4.1.3 ニトログリセリンはFDAによりクラスCに分類されており.血管平滑筋を直接弛緩させ.末梢血管を拡張し.末梢抵抗を減少させ.心拍出量を減少させ.心負荷を減少させ.心筋の酸素消費量を減少させる。 ニトログリセリンは発売以来100年以上にわたって狭心症の予防や治療に使用されており.狭心症の妊婦に舌下投与しても胎児に悪影響がないことが確認されている。
一部の学者は.ニトログリセリンを高血圧患者に適用し.臍帯-胎盤血管抵抗への影響を観察した。 その結果.重症悪阻に対するニトログリセリンの静脈内投与は.血圧降下に有効で.臍帯-胎盤血管抵抗を有意に低下させ.胎児の子宮内環境の改善に役立ち.胎児への悪影響は認められなかった。 投与量は5～500mlの5％ブドウ糖液に5～10mgを加え.4滴／分から静脈内投与し.一般的な有効量は16滴／分 20滴／分である。
4.1.4 ニトロプルシドナトリウムは.FDAによってクラスCに分類されており.強力で即効性のある血管拡張薬であり.抵抗血管と容積血管の両方に直接拡張効果を示し.心臓の前負荷と後負荷を減少させる。 高血圧クリーゼのほか.急性左心不全や急性肺水腫の治療にも用いられる。 1990年代以降.国内外の多くの学者がニトロプルシドナトリウムを用いて重症の充血を治療し.良好な結果を得ています。
ニトロプルシドナトリウムは胎盤を通過することができるため.胎児シアン中毒の危険性があり.他の降圧薬が無効である場合にのみ.陣痛中または分娩後の高血圧による重症悪阻の少数の患者においてのみ考慮される。 ニトロプルシドナトリウムの毒性は主に濃度依存性であり.体内への侵入速度がチオシアン化合物の生成速度を上回るとシアン中毒が起こりうるという実験的・臨床的証拠が増えた。
また.動物実験では.ニトロプルシドナトリウムは.妊娠中のヒツジに24時間連続静脈内投与した後.ヒツジの胎内中毒を引き起こす可能性があることが実証されています。 投与量は50mgを500mlの5％ブドウ糖に溶解し.6滴／分の点滴から開始し.5分ごとに血圧を測定し.血圧の低下に応じて点滴速度を調整し.1分あたりの滴下数を2回以下に増やし.最大投与量は24時間で100mgを超えないようにする。 胎児毒性を避けるため.分娩の24時間以上前に投与しないこと。
4.2 α・β遮断薬
主にラベタロール（リオチロニン）.フェントラミン.メトプロロール（ベタキソロール）.プロプラノロールなど。
4.2.1 ラベタロールはFDAによりクラスCに分類されている。 ラベタロールにはβ遮断作用だけでなくα遮断作用もある。 α受容体に対する遮断作用は選択的で.α1受容体のみに作用し.α2受容体には作用しない。 β受容体に対する遮断作用は非選択的で.β1受容体とβ2受容体の両方に作用する。 ラベタロールは血圧を下げ.心拍数を遅くするが.心筋を抑制したり心拍出量を減少させたりはしない。
ラベタロールは胎盤を通過し.臍帯血中の平均薬物濃度は母体血中薬物濃度の約40～80％です。 本剤の使用に関連した胎児奇形の報告はありません。 本剤は一般に妊娠中期および後期の重症妊娠悪阻の治療に安全かつ有効であると考えられている。 本剤の静脈内投与または経口投与後の胎児心拍数の変化は正常範囲内であり.新生児に抑制性心血管系反応は認められていない。
また.子宮-胎盤灌流を低下させず.胎児の成長と発育に有益であることが示されています。 また.胎児の肺の成熟を促進することも報告されている。 子宮収縮を促進することも報告されており.早産の素因がある患者には使用すべきではない。 経口投与は1回100mgを1日2～3回から開始する。 これを1日3～4回200mgに増量してもよい。 重度の高血圧症では.本剤20mgを静脈内投与し.10分後に最大4回まで繰り返すことができる。 心不全がある場合は使用しない。
4.2.2 フェントラミンのFDA分類はクラスCである。フェントラミンはα遮断薬で.血管拡張作用があり.血圧と肺動脈圧を下げ.心臓に興奮作用があり.心拍出量を増加させる。 主に褐色細胞腫による高血圧の治療に用いられる。 産科診療では.急激な血圧上昇を呈する高血圧患者の治療や左心不全との併用にも適応がある。 フェントラミンは静脈内投与すると姿勢低血圧を起こしやすいことが報告されている。 フェントラミンを静脈内投与する場合は.患者の反応に応じて濃度や点滴速度を調節する。 通常.フェントラミンとして10mgを5％ブドウ糖注射液500mlに溶解し.静脈内投与する。 フェントラミンは動物実験で催奇形性は認められていない。
4.2.3 メトプロロールはFDAによりクラスCに分類されている。 メトプロロールはβ1受容体遮断薬で.心臓に選択的に作用し.心拍数を低下させ.心拍出量を減らし.収縮期血圧を下げる。 また.産科診療では妊娠中の高血圧や頻脈の治療にも用いられる。 メトプロロールは胎盤を容易に通過する。 妊娠後期では.臍帯血中の薬物濃度は母体血中の濃度とほぼ同じである。
動物実験では催奇形作用は認められていません。
ほとんどのデータから.妊娠高血圧症候群の治療に使用した場合.胎児に対して安全であることが示唆されています。
妊婦への長期使用により.胎児の体重がわずかに減少する可能性は否定できないが.これが母体の原疾患の影響と関連している可能性を否定することは困難である。 β遮断薬は胎児の交感神経系の反応性を低下させ.ベースラインの胎児心拍数を低下させる可能性があるため.投与中の無刺激試験（NST）で偽陰性が生じる可能性がある。
理論的には.β遮断薬には子宮収縮促進作用があり.早産の徴候がある妊婦には使うべきではない。 新生児に対するβ遮断作用が長時間持続することから.出生前に曝露された新生児については.生後1～2日間は徐脈やその他のβ遮断症状がないか注意深く観察する必要がある。 投与量は1日100mgを朝夕に分割して開始し.必要に応じて1日400mgを朝夕に分割して増量する。 <プロプラノロールは非選択的β遮断薬である。 30年以上前から臨床使用されている。 産科クリニックで広く使用されており.甲状腺機能亢進症.褐色細胞腫.心臓病.高血圧.非低酸素誘発性頻脈.胎児の不整脈を持つ妊婦に使用されている。
胎盤を通過することができ.動物実験では催奇形作用は見つかっていませんが.過剰投与では胚毒性作用が起こる可能性があります。 プロプラノロールには子宮収縮促進作用があり.早産の誘因や早産の徴候がある妊婦には使用してはならない。 プロプラノロールの長期使用または1日160mgを超える用量は.子宮内発育遅延や徐脈などの胎児への悪影響を引き起こす可能性がある。 胎児は呼吸抑制や低血糖で生まれる可能性がある。
4.3 カルシウム拮抗薬
ニフェジピンは現在産科で使用されており.FDAによりクラスCに分類されている。 ニフェジピンはジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬で.血管平滑筋を弛緩させ.冠動脈や末梢小動脈を拡張し.血圧を下げる。 現在.妊娠中および産褥期の高血圧治療により広く使用されており.その血圧降下作用は比較的軽度である。 子宮1胎盤の灌流を低下させることはないと考えられており.胎児への悪影響はない。
主な副作用は.顔面紅潮.頭痛.頻脈などです。 動物実験では.ニフェジピンのヒト用量の最大30倍の投与量で.妊娠ラットの胎児への催奇形作用が認められています。 ヒトでは.ニフェジピンの催奇形作用に関する適切かつ対照的な研究は報告されていない。 したがって.妊娠初期にも慎重に使用すべきである。 カルシウム拮抗薬と硫酸マグネシウムを併用すると.血圧が劇的に低下することがあり.注意が必要である。 通常.1回10mgを4～6時間ごとに舌下投与する。
4.4 中枢性降圧薬
メチルドパとコリスチンが現在最もよく使用されている。
4.4.1メチルドパはFDAによってクラスCに分類されており.中枢神経系でα-メチルエフリンに変換され.血管運動中枢のα受容体をアゴナイズし.末梢の交感神経を抑制して血圧を下げる。 メチルドパの血圧降下作用は比較的穏やかで.胎盤を通過することができ.臍帯血中の薬物濃度は母体の血中濃度に近い。 メチルドパは妊娠高血圧症候群の治療に広く使用されており.胎児への重篤な副作用は認められておらず.胎児への催奇形性も報告されていない。
4.4.2 FDAによりクラスCに分類されているコリスチンも.強力な降圧作用を持つ中枢性降圧薬であり.あらゆるタイプの高血圧に適しています。 この製品の降圧原理は.血管運動中枢を抑制する中枢性α2受容体をアゴナイズし.ネガティブ・フィードバックを引き起こす末梢性α2受容体をアゴナイズすることで.どちらも血圧を下げる。 胎盤を通過し.母体血と臍帯血中の薬物濃度は比較的類似している。 コリスチンはすべての妊娠段階で使用されており.妊娠初期に使用されることはあまりなく.コリスチンの使用に関連した胎児奇形の報告はない。
4.5 アンジオテンシン変換酵素阻害薬
より代表的な薬剤のひとつにカプトプリルがあり.FDAではクラスDに分類されている。カプトプリルの作用機序は.アンジオテンシンIからアンジオテンシンIIへの変換を阻害し.血圧を下げることである。 カプトプリルの作用機序は.アンジオテンシンIからアンジオテンシンIIへの変換を防ぎ.それによって血圧を下げ.アルドステロン系を阻害することである。 1回12.5～25mgを1日3回経口投与する。 非妊娠女性の高血圧治療に有効で安全である。
動物実験では殺胚作用が認められており.胎児の死亡率を増加させる。 また.妊娠中のウサギやヒツジでは.カプトプリルが子宮-胎盤の灌流を低下させ.胎児に子宮内低酸素症を引き起こすことが観察されている。 妊娠中期および後期におけるカプトプリルの使用は.子宮胎盤血流灌流を低下させ.子宮内発育遅延を引き起こす可能性がある。 また.胎児が低血圧になり.腎臓への栄養供給が不足し.乏尿や無尿になり.その結果.低水羊水症になることがある。
4.6 その他
例えば.心臓ナトリウム利尿薬は強いナトリウム排泄作用.利尿作用.血管拡張作用がある。 レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系を阻害することができるので.心機能や腎機能を改善し.充血を治療することができる。 人工固相合成心筋ナトリウム利尿薬III 100～300μgを5％ブドウ糖液250mlに30分.1日1回.1～3日間点滴静注する。 心不全を合併した多血症患者に対して.心筋ナトリウム利尿薬の適用が良好な効果を示し.心不全がコントロールされるだけでなく.血圧が正常に回復し.尿量が増加することが文献的に報告されている。