I.重症患者におけるストレス性高血糖の定義
Clementらは.重症患者における高血糖をストレス性高血糖.糖尿病既往患者における高血糖.新規発症糖尿病における高血糖に分類している。WHOは.典型的な糖尿病症状（多飲.多尿.原因不明の体重減少）があり.任意血糖が11.1mmol/L以上.または空腹時血糖（FPG）が7.0mmol/L以上の人を糖尿病性高血糖と分類している。 mmol/Lであれば糖尿病性高血糖と診断される。 実際.ストレス性高血糖の程度に明確な限界はなく.一般的には糖尿病の診断指標を参考に診断できると考えられている。Van denらは.血糖値が6.1mmol/Lを超えるとストレス性高血糖と診断できるとさえ考えている。
II.
2.ストレス性高血糖のメカニズム
1.神経調節機構：外傷.火傷.大手術.重症感染症などの生理的ストレスでは一連の神経内分泌の変化が起こり.主な変化は視床下部-下垂体-副腎皮質軸（HPA）と青写真-ノルエピネフリン神経細胞である。 主な変化は.視床下部-下垂体-副腎皮質軸（HPA）および青写真-ノルアドレナリン作動性ニューロン.交感神経-副腎髄質軸の強い興奮である。 グルココルチコイド.グルカゴン.成長ホルモン.カテコールアミンなどの異化促進ホルモンの分泌が増加し.直接的または間接的にインスリンの作用に拮抗するため.インスリンの分泌が抑制され.インスリン抵抗性が生じる。
2.インスリン抵抗性：あらゆるタイプの病気や傷害によるストレスは.インスリン抵抗性.耐糖能異常.高血糖を引き起こします。 サイトカイン.成長ホルモン.グルカゴン.ヒドロコルチゾンなどのレベルが上昇すると.糖新生に関与する可能性がある。 これらのホルモンの作用は.正常なインスリン活性に対抗し.脂肪分解とタンパク質の加水分解を亢進させ.グリコーゲンの異性化のための酵素分解をもたらす。 急性傷害の結果.カテコールアミンが放出され.肝グリコーゲン分解を亢進し.糖新生を阻害する。 活動による骨格筋へのグルコース取り込みの刺激は.重症患者では活動制限のために減弱するか消失する。 さらに.インスリンはストレス時にグルコース取り込みを刺激し.損傷したグリコーゲン合成酵素を活性化し.心臓.骨格筋.脂肪組織でのグルコース取り込みを減少させ.血糖上昇をもたらす。
3.炎症性メディエーターの放出：重篤な疾患状態では.ストレス性高血糖の生成に非常に重要な役割を果たす様々なサイトカインが放出される。 主なサイトカインは.腫瘍壊死因子α（TNF- a）.インターロイキン（IL）-1.IL-6などである。 サイトカインは全身性の炎症メディエーターとして作用し.血糖上昇を抑制するホルモンの分泌を刺激し.インスリン抵抗性を引き起こす。 TNF-aによるインスリン抵抗性・高血糖の機序は.逆調節ホルモン分泌の間接的刺激.あるいはインスリン受容体のシグナル伝達経路への直接作用.グルコーストランスポーターの機能への影響などが考えられている。
4.インスリン受容体の欠損：外傷性ストレスは.インスリン受容体または受容体複合体の浸潤を引き起こし.受容体数の減少.受容体結合の低下.受容体チロシン蛋白キナーゼ活性の低下を引き起こし.高血糖をもたらす。
III.ストレス性高血糖の身体への弊害
高血糖は体液バランスを崩し.免疫機能を低下させ.感染症の可能性を高める。Capesらは.非糖尿病性虚血性脳卒中（AIS）患者において.血糖値が6.0～8.0mmol/Lを超えると院内死亡率が3倍に上昇し.同時に障害の発生率も上昇することを明らかにした。
Leighらは.急性虚血性脳卒中患者201人が病初期の罹患率と死亡率に苦しんだと報告している。 Leighらの報告によると.発症後6時間以内に血栓溶解療法を受けた急性虚血性脳卒中患者201例では.悪化13％.改善39％.有意な変化なし48％であった。悪化に関連する因子としては.頭蓋内出血の合併.再疎通の失敗.8.3mmol/Lを超えるブドウ糖の上昇が挙げられた。このことから.高血糖は虚血性脳血管障害に有害な影響を及ぼすことが示唆される。 平均血糖値が(7.8±3.0)mmol/Lの心筋梗塞患者は.非致死的再梗塞.心不全.重篤な心血管系事故を起こす可能性が有意に高く.グルコースがリスクの予測因子であることを見出した研究者もいる。Capesらは.非糖尿病AMI患者では.ストレス高血糖（>8.3〜10mmol/L）が存在すると死亡率が3.9倍上昇することを見出した。 このことは，ストレス性高血糖がAMIの重要な危険因子であることを示唆している。 このことは，ストレス高血糖が心筋梗塞の予後に重大な影響を及ぼすことを示唆している。 Lairdらは外傷患者を対象とした研究で.多因子ロジスティック解析の結果.早期（入院1〜2日目）の血糖値≧11.1mmol/Lが晩期感染症および死亡率と関連する独立した因子であることを明らかにした。 他の著者らは.専門ICUの重症患者1826例をレトロスペクティブに分析し.血糖値上昇はすべてのタイプの重症患者においてICUの罹患率および死亡率と強く関連しており.生存群の平均血糖値は非生存群よりも低かった。 血糖値はAPACHE IIスコアと正の相関があり.血糖濃度が高いほど同程度の重症度での死亡率が高かった。Srinivasanらは152人の小児ICU患者をレトロスペクティブに分析し.患者の69％が複合的な高血糖（>8.0mmol/L）で入院しており.死亡率は最高グルコース濃度（>11.1mmol/L）とICU滞在期間（>10d）と強い相関があり.最高グルコース濃度（>11.1mmol/L）と滞在期間（>10d）は密接に関連していた。 症例致死率は.最高血糖濃度（>11.1mmol/L）およびICU滞在期間（>10d）と密接に関連しており.最高血糖濃度はICU滞在期間と直線的に関連していた。 多くのデータから.ストレス性高血糖が重症患者に及ぼす害は広範囲かつ深刻であることが確認された。
IV.厳密な血糖コントロールが重症患者の予後に与える影響
2001年.Van den Bergheらは外科系ICU患者を対象に大規模無作為化比較試験を行い.登録された1,548例を2群に分け.従来型治療群では血糖値が11.93mmol/Lを超えた時点でインスリンを静注し.血糖値を9.99～11.10 血糖値が6.10mmol/Lを超えた時点でインスリンを点滴静注し.血糖値を9.99～11.10mmol/Lに維持した。 その結果.血糖コントロールによりICU患者の死亡率を42％（コントロール群8.0％.集中治療群4.6％.P<0.05）.院内死亡率を34％（コントロール群10.9％.集中治療群7.2％.P=0.01）相対的に減少させることができた。 死亡率の減少に加えて.集中的インスリン療法は.血液媒介感染症の発生率を46％減少させ.透析または血液濾過を必要とする急性腎不全の割合を41％減少させ.赤血球輸血の割合を50％減少させ.重症患者における多発神経炎の発生率を44％減少させ.機械的人工呼吸およびICU滞在期間を短縮させるなど.重症患者に関連する合併症も減少させた。 この研究の発表は.ICU患者における血糖コントロールに関する新たな理解をもたらすものである。
V. インスリンの臓器保護効果
重症患者に対する厳格な血糖コントロール戦略の予後への影響についてはまだ議論の余地があるが.集中的なインスリン療法が合併症の減少と重症患者のコントロールに有利な結果をもたらすことは否定できない。 この優れた結果が.血糖値の低下によるものなのか.インスリンの効果によるものなのかは不明である。 Schetzらによって発表されたプロスペクティブ.無作為化.対照.大規模サンプル研究の結果は.インスリン集中療法が重症患者の腎機能にプラスの保護効果を持つことを示している。 この腎保護効果は血糖コントロールが正常範囲にある場合に認められた。 集中的なインスリン治療は.周術期の心臓手術における非糖尿病患者の腎機能障害と腎不全の発生率を減少させ.腎代替療法と30日死亡率を減少させる。 Otto博士らは.高血糖を有する重症患者における集中的インスリン治療の効果を分子免疫学的機序の観点から検討し.高血糖に伴う高浸透圧状態が.サイトカインの産生を亢進し.ヒト単球の貪食能も低下させることを見出した。 Langouchcらは.SICUで1週間以上治療を受けた339人の重症患者を対象に.循環インスリン感受性と集中インスリン療法の効果を調査した。 集中的なインスリン治療の効果に関する研究では.集中的なインスリン治療はインスリン感受性を改善し.この感受性の改善は臓器保護にプラスの役割を果たすことがわかった。
VI.血糖コントロールの目標
Van den Bergheらは.集中的インスリン療法は血糖を9.99～11.10mmol/Lにコントロールする従来療法に比べ.4.44～6.10mmol/Lにコントロールし.集中療法群は予後を改善できることを示した。 NICE-SUGAR試験とGlucontrol試験では.血糖を4.44-6.10mmol/Lの範囲でコントロールするインスリン投与と.7.77-9.99mmol/Lの範囲でコントロールするインスリン投与の違いを比較した。 集中治療群では.低血糖の発生率および少なくとも1回の重症低血糖イベントによる死亡率が有意に高く.両群間に重要な予後指標に有意差はなく.7.77～9.99mmol/Lの血糖コントロールは4.44～6.10mmol/Lの血糖コントロールよりも安全であることが確認された。NICE-SUGAR試験の結果では.重症低血糖の発生率は4.50～5.99mmol/Lの血糖コントロールで有意に高く.4.50～5.99mmol/L以下の血糖コントロールで有意に高いことが確認された。 NICE-SUGAR試験の結果では.血糖コントロールが4.50~5.99mmol/Lの場合に重症低血糖の発生率が有意に上昇し.血糖コントロールが≦9.99mmol/Lの場合にICU患者の死亡率が低下しうることが確認された。 そこで2009年.米国臨床内分泌学会（AACE）と米国糖尿病学会（ADA）は共同で.入院患者の糖尿病と血糖コントロールに関するコンセンサス・ステートメントを発表し.ほとんどの重症患者は.患者固有の状態にもよるが.血糖を7.8〜10mmol/Lの間でコントロールすべきであるが.血糖が6.1mmol/L未満または10mmol/Lを超える患者 は容認できない。 したがって.臨床医はこの範囲を重症患者における血糖コントロールの目標値として採用している。
VII.重症患者における糖尿病の “保護的 “役割
以前は.糖尿病は集中治療室（ICU）患者の死亡率の上昇に密接に関係しており.糖尿病の複数の慢性合併症が身体の正常な代謝とストレスに深刻な影響を及ぼすという事実により.糖尿病は特に重症の外科患者の予後不良の危険因子の1つであると考えられていた。 糖尿病の複数の慢性合併症は.身体の正常な代謝やストレス機能に深刻な影響を与えるため.このことは重要である。 しかし.近年.糖尿病が重症患者における死亡率の独立した危険因子ではないことを示すエビデンスが増え.糖尿病の既往のない患者においてのみ高血糖が重症患者の死亡リスクを増加させる可能性を示唆する研究さえあることから.糖尿病と重症患者の予後との関係が再検討され.糖尿病がICU患者の死亡率を必ずしも増加させるわけではなく.糖尿病の状態はむしろ ICU患者の罹患率と死亡率を減少させる予測因子であるとさえ考えられる。 重症患者における急性ストレスに対する糖尿病の潜在的な「保護」効果のメカニズムとしては.慢性酸化ストレスに対する糖尿病の適応反応.糖尿病患者における重症合併症の発生率の低下.非生物学的保護因子などが考えられる。 しかし.糖尿病が重症患者を “保護 “する病態生理学的機序はまだ解明されていないため.糖尿病が何らかの “保護 “を介して急性ショックに対抗する身体の能力を高める可能性があると考えるにとどまる。 しかし.糖尿病によって引き起こされる慢性的な累積ダメージと.危篤時のこの潜在的な “保護 “とのバランスは.まだ更なる分析と探求の価値がある。 Grahamらの研究で指摘されているように.急性心筋梗塞を起こした糖尿病患者の死亡率が.糖尿病歴のない患者に比べて増加するのは 糖尿病が冠動脈に及ぼす慢性的な障害作用が，急性ストレス時の潜在的な “保護作用 “を上回っているためであろう。 糖尿病歴のない患者にはより厳格な血糖コントロールが必要であり.糖尿病患者の血糖目標値は7.8〜10mmol/Lにとどめるべきであるのに対して.6.1〜7.8mmol/Lを目標とするのがより合理的であると考える。
Egiらは.糖尿病歴のない患者よりも生存者の方が血糖変動の大きさが大きいことを明らかにした。 また.統計解析の結果.血糖変動の大きさは生存率と密接な関係があることが示唆された。 糖尿病患者においては.血糖値の変化の大きさは.血糖値の絶対値よりもICU死亡率の予測因子として優れている。 重症患者を対象に行われたこれまでの研究では.血糖値変動の大きさが患者に及ぼす影響は分析されていなかった。 グルコントロール試験では.血糖変動幅は両治療群で基本的に同じであった。
IX.血糖測定方法の影響
ICUでは.指先採血による毛細血管血糖値が.血糖値のモニタリングやインスリン投与量の調節に最も多く用いられている。 しかし.測定された血糖値は.特にショック状態の患者にとっては.あまり信頼できるものではない。 ショックによる微小循環障害は.低灌流状態であれ.再灌流がない状態であれ.血流の停滞を招き.組織によるグルコースの取り込みを増加させ.末梢全血グルコースの低下を引き起こすが.特に異化亢進現象が顕著な感染毒性ショックの状態では.その傾向が顕著である。 出血性ショックは赤血球圧容量の低下と全血グルコース値の上昇を引き起こすが.末梢のグルコース大量取り込みに比べれば無視できる程度である。 また.ショック時には多くの患者で毛細血管の漏出がみられ.患者の皮下血液成分は血管の血液成分より著しく低く.組織液成分は血液の組織液成分より著しく高いため.迅速グルコースメーターで測定したグルコース値は検査室で測定した値より著しく低くなる。 したがって.ショック状態下では.血糖値のモニタリングは動脈血.次いで静脈血が優先され.末梢微小循環での血糖値のモニタリングはできるだけ避けられる。