過活動膀胱（OAB）は.尿意切迫の症状.しばしば頻尿や夜間頻尿を伴い.切迫性尿失禁を伴うか伴わないかを特徴とする症候群である。この疾患は患者さんのQOLに重大な影響を与えるだけでなく.経済的にも大きな負担となっており.その治療は患者さんの蓄尿期の症状を和らげることを目的としています。現在.OABの治療は保存療法が依然として第一選択であり.その中でも薬物療法は患者さんに受け入れられやすく.抗ムスカリン系薬剤はFDA（Food and Drug Administration）によりOAB治療の第一選択薬剤として認可されています。しかし.抗ムスカリン薬はOABの一部の症例には効果がなく.また.口渇.便秘.眠気.目のかすみなどの副作用があるため.その普及にはある程度の限界があります。
正常な膀胱機能はムスカリン性アセチルコリン受容体の他にアドレナリン受容体によっても調節されており.その中でもβ3アドレナリン受容体（β3AR）はヒト膀胱起立筋拡張を調節する最も重要な因子で.過活動膀胱の薬理治療の新しいターゲットとなるものである。近年.多くの基礎・臨床研究により.β-3ARアゴニストが過活動膀胱治療の第一選択薬となることが期待されていることが確認されている。本稿では.過活動膀胱治療薬としてのβ-3AR作動薬の研究の進展を概説する。
1. β-3ARと作動薬β-アドレナリン受容体は.当初その生理作用によってβ-1とβ-2に分けられていた。1980年代に.典型的なβ-AR拮抗薬に対して非感受性のβ-ARのサブタイプが発見された。1989年.Emorineらは.ヒト脂肪細胞において初めて非定型アドレナリン受容体遺伝子（β-3AR）を単離・クローニングした。
β-3ARは.脂肪群.循環器.膀胱.消化管などヒト組織に広く存在するが.その分布は種差に大きく依存することが判明した。さらに大塚は.β-3ARがヒト膀胱の起立筋.間質細胞.尿路上皮など様々な組織で発現していることを示した。
β-3AR作動薬は水酸基を持つ化合物で.アリールエタノールアミン.アリールオキシプロパノールアミン.ベンゾピランおよびテトラハイソキノリンの4つの大きなクラスに分けることができるが.中でも前2つが最も研究されている。臨床試験に入ったOABのβ-3ARアゴニストには.ミラベグロン.リトベグロン.ソラベグロンがあるが.TRK-380はまだ臨床試験が行われておらず.リトベグロンは第III相臨床試験を通過していない。ミラベグロンは.日本では2011年7月に承認勧告を受け.2012年6月にFDAから承認されました。
2.作用機序 膀胱の起立筋の収縮には起立筋収縮と貯蔵自律神経収縮の2種類があります。起立性調節筋収縮はコリン作動性神経から放出される収縮伝達物質（アセチルコリン.ATP）を介した協調的収縮であり.貯蔵性自律神経収縮は機械感受性求心性神経を介した収縮である。膀胱の筋緊張が高まると機械感受性Aδ求心性神経が興奮し.神経インパルスの強さが閾値に達すると排尿反射が開始されます。現在.β-3ARアゴニストは.主に貯蔵期にある起立筋のβ-3ARに作用して自律神経収縮を抑制し.それによって膀胱コンプライアンスの上昇と排尿反射の遅延を媒介すると考えられている。従来.β-3ARアゴニストが随意筋収縮を抑制する分子メカニズムは.セカンドメッセンジャーであるcAMPの活性化であり.これがプロテインキナーゼAを活性化し.細胞内の主要標的タンパク質をリン酸化し.最終的に平滑筋弛緩を引き起こすと考えられていた。しかし.PetkovとFrazierは.膀胱拡張を媒介するcAMPの役割は.K+チャネルのそれに比べてはるかに小さく.その下流の具体的な分子機構をさらに解明する必要があることを明らかにした。また.β-3ARアゴニストは.尿路上皮や求心性神経のβ-3ARに直接作用し.それによって貯蔵期における起立筋の随意収縮を抑制し.排尿反射の開始を遅らせ.最終的に過活動膀胱症候群を緩和する。 michelとHicksら（2001）は.β-3ARアゴニストが.排尿反射の開始を遅延させることを明らかにした。は.抗ムスカリン薬とは異なり.β-3ARアゴニストは排尿時の圧力や残尿量に影響を与えずに膀胱容量を増やし.排尿回数を減らすことを発見しました。
3.副作用 β-3ARは膀胱以外の組織.脂肪組織.循環器.前立腺.消化管などに広く存在するため.副作用はありません。β-3ARアゴニストは.OABの治療中に高血圧.鼻咽頭炎.尿路感染.頭痛などの副作用を引き起こす可能性があり.最も重要な懸念は心血管副作用です。
β-3AR mRNAはヒト心筋で検出されますが.対応するタンパク質が心筋で発現するかどうかは統一的に認められていないため.心臓に対するβ-3ARアゴニストの正確な生理作用はより議論の余地があります。保護作用です。は.RCT研究により.1日100mg未満の用量のミラベルはQT間隔を延長しないことが判明した[26]。健康なボランティアを対象とした臨床試験では.新しいβ-3ARアゴニストのミラベルは.用量の増加とともに心拍数を加速させ.プラセボ群と比較して.ミラベルは1日50mg.100mg.200mgでそれぞれ平均最大心拍数が加速した この副作用は薬剤を停止すると可逆的であった。
初期の動物実験では.β-3ARアゴニストであるBRL3734とCGP12177によって引き起こされる血管拡張作用は.一酸化窒素（NO）を介すること.内皮を除去するかNO合成酵素阻害剤L2NMMAを前投与すると拡張作用が著しく減少することが判明しています。現在.β-3ARアゴニストは直接血管拡張を引き起こし.理論的には血圧の低下につながると考えられている。しかし.臨床研究によると.結果として健康な人とOAB患者の両方で血圧が上昇し.ミラベルの治療用量ではおよそ0.5～1mmHgの上昇となり.この副作用も薬剤の中止により可逆的です。
4 薬物動態 ベータ3AR作動薬の中で最も研究が進みFDAに承認されたのはミラベルで.25mgと50mgのサイズがありアステラス日本が製造する一日一回経口の徐放錠となっています。バイオアベイラビリティは20～30％の間で変化し.性別.投与量.食事などの要因に影響される[29]。4人の健康な若い男性を対象に実施した試験では.炭素14で標識したミラベルの溶液（160 mg）を空腹時の被験者に単回経口投与したところ.tmaxが1.0時間で.速やかに吸収されることが示されました。本剤は主に原体で循環中に存在し.主に原体として尿中（55％）および糞中（34％）に排泄され.尿中にはアミド加水分解物など種々の代謝物が存在する。尿中にはアミド加水分解物（48％）.グルコシル化生成物（34％）.セコアミンのN脱アルキル化または酸化物（18％）など種々の代謝物が存在する。
ミラベルは親油性が高く.主に肝チトクロームP450およびCYP2D6経路で代謝されるため.本剤と他のCYP2D6基質医薬品との併用時には薬物動態学的相互作用に注意する必要があります。また.CYP2D6遺伝子は多型であり.酵素活性には個人差が大きいため.患者の状態に応じて投与量を調節する必要がある。
臨床試験 臨床試験に入ったOAB用β3ARアゴニストにはミラボロン.リトベロン.ソラボロンがあるが.そのうちリトベロンが臨床第3相試験を経ていないのに対し.ミラボロンは日本.米国で承認されている。
Chappleらは.欧州6カ国31地域でミラベロンの第IIA相臨床試験を実施し.262名のOAB患者を登録し.プラセボ群.トルテロジン群.ミラベロン100mg群.150mmg群の4群にランダムに振り分けました。その結果.ミラベロン両群で尿失禁回数.排尿回数.1回あたりの排尿量に有意な改善が認められ.ミラベロン150mg群では心拍数がわずかに増加（5拍／分）しましたが.重篤な有害事象は認められませんでした。その後の第IIB相臨床試験でも.ミラベロンのOABに対する有効性が示され.プラセボ群と異なる用量の治療群との副作用の発現率は有意差はなく.平均45.2％（プラセボ群43.2％.ミラベロン群43.8～47.9％）.副作用による強制中止率は合計3.0％でした。
ミラベグロンの第III相臨床試験では.OABに対する安全性と有効性が確認されています。Nittiらによって北米で行われた多施設.無作為.二重盲検.並行群.プラセボ対照の第III相臨床試験では.ミラベグロン50または100mgのOAB治療に対する有効性が確認されました[35]。対象は.年齢60.1歳（女性74.3％）.病歴3ヵ月以上（投与前24時間ごとに8回以上の排尿.72時間ごとに3回以上の尿意切迫.うち尿失禁症状あり29.7％.尿失禁症状なしの頻尿32.2％.尿意切迫と失禁の両方あり）のOAB患者1329例です。被験者をミラベル50mg（n=443）.100mg（n=433）またはプラセボ（n=453）を1日1回12週間投与する群に無作為に割り付け.最終フォローアップ時の失禁および24時間あたりの排尿回数の改善度合いを調査しました。その結果.両投与群ともプラセボ群と比較して主要評価項目で有意な改善が認められました。すなわち.24時間あたりの尿失禁の平均減少量は50mg投与群で1.47.100mg投与群で1.63.排尿回数はプラセボ群の1.13.1.05に対し.50mg.100mg投与群では有意な減少となり（p＜0.05）.尿量についても50.100mgの両群で有意な減少が認められました。また.尿量については.プラセボ群の7.0mLに対し.50mg投与群では18.2mL.100mg投与群では18.0mLとなり.有意な改善が認められました（p＜0.05）。副作用の発現率は両投与群でほぼ同じであり（51.6%.46.9%.50.1%）.高血圧（6.1%.4.9%.6.6%）.尿路感染（2.7%.3.7%.1.8%）.頭痛（3.2%.3.0%）.および鼻咽頭炎（3.4%.2.5%.および 2.9% ）と.口をそろえて言われた。が欧州とオーストラリアで行った同様の第III相臨床試験でも同様の結果が得られ.その試験では対照群としてトルテロジン徐放錠4mgを設定し.ミラベル群はトルテロジン群に比べ優れた改善効果を示し.口渇の副作用はなく.高血圧や尿路感染症の発症にも有意差は認められませんでした。Vanらは.ミラベル25mgが患者のOAB症状の改善にも有効であることを発見しました。
Ohlsteinらは.多施設.無作為.二重盲検.プラセボ対照臨床試験を用いて.中程度から重度のOAB（1日平均尿失禁回数4.5回）の女性患者258人の治療におけるソラベルの有効性および安全性を評価しました[38]。125mgのソラベロン投与群では.8週間の投与後.失禁回数.排尿回数.1回の排尿量に有意な改善が認められ.尿閉症状は認められませんでした。主な副作用は.頭痛.鼻咽頭炎などでした。
6.結論 β-3ARアゴニストは.OAB治療の新薬として.有効なだけでなく.安全で忍容性が高く.幅広い応用が期待される薬剤である。β-3ARアゴニストの研究が進めば.より新規で効率的なβ-3ARアゴニストがOABの治療に使用され.OABの治療における大きなブレークスルーとなることが予想される。しかしながら.β3ARアゴニストを介した起立性調節障害の具体的なメカニズムは十分に解明されていないこと.β3ARアゴニストの有効性と安全性は.大規模かつ長期にわたる研究.特に心血管系の副作用.比較的狭い指数のCYP2D6基質を扱う薬剤と組み合わせた場合に生じる相互作用.β3ARアゴニストと抗ムスカリン系薬剤の併用効果などについてはまだ検討されていないこと.などである。