進行性前立腺がんの治療の第一線はアンドロゲン除去です。 最初は有効ですが.1年半から2年後に破壊性前立腺がんに進行し.生存期間の中央値はわずか1-2年です。 2004年以前は.CRPCの治療分野は発展が遅れており.化学療法や放射線療法が行われていました。 2004年以降.CRPC治療の分野は急速に発展し.いくつかの新しい治療法やツールが徐々に臨床検証や使用に入り.いくつかの薬剤がFDAから海外での販売を承認され.CRPC治療の選択肢は大きく広がったが.同時に新たな課題ももたらされることになった。 本稿では.これらの薬剤を紹介・比較することで.より理解を深め.今後の治療過程において.患者さん自身の状況を考慮しながら.より良い選択をしていただけるような内容になっています。 現在.前立腺がんの治療薬として主に使用されているのはドセタキセルで.主に腫瘍細胞の微小管に作用し.細胞の分裂を阻害することでアポトーシスを引き起こします。 CRPC患者を対象とした多施設共同研究において.一定の有効性が示された。 しかし.遺伝的あるいは後天的な薬剤耐性により.初期治療が無効な患者さんと有効な患者さんがいますが.いずれは病状が進行します。 現在.新しいカバジタキセルは新世代の半合成パクリタキセルで.前臨床試験でドセタキセル耐性腫瘍細胞や腫瘍モデルに対して活性があることが示されている。 また.TROPICに基づく試験では.ドセタキセルをベースとしたレジメン投与中および投与後に病勢進行したCRPC患者さんにおいて.カバジタキセル＋プレドニゾンが生存期間を延長することが示され.ドセタキセル投与後に病勢進行したCRPC患者さんに対してカバジタキセルがFDAから承認されています。 カバジタキセル＋プレドニゾンのレジメンはより有効であることが示されていますが.より重篤な毒性も伴います。 より重篤な副作用は主に好中球減少であり.その使用にあたっては.臨床医がリスクと効果の比率を慎重に検討する必要があります。 過去には.CRPCはアンドロゲン非依存性であると考えられていましたが.血清テストステロン濃度が低下しても.前立腺がん組織内のアンドロゲン濃度は.アンドロゲン受容体（AR）を介したシグナル伝達経路および関連遺伝子の発現を活性化するのに十分な低レベルで維持されているという証拠が得られています。 この段階の腫瘍の多くは.依然としてARシグナル経路に依存して増殖しているため.これをアンドロゲン非依存性前立腺がんと呼ぶのは不適切である。 従来.アンドロゲンデポ治療後の前立腺組織に残存するアンドロゲンは.副腎のアンドロゲンの取り込みと変換に由来すると考えられており.副腎由来のテストステロン生成を効果的に制御するために.チトクロームP45014αデメチラーゼの作用を阻害するケトコナゾールが好んで使用されていたのです。 しかし.近年の研究により.CRPCの転移巣は.コレステロールやステロイド前駆体を自身のアンドロゲン生合成に利用できることが明らかになっています。 CYP-17Aは.プレグネノロンとプロゲステロンを弱いアンドロゲンであるデヒドロエピアンドロステロンとアンドロステンジョンに変換するアンドロゲン合成経路の重要な酵素であり.両方の可能な経路で重要な触媒的役割を担っています。 アビラテロンは.プレグネノロン誘導体であり.CYP-17Aを選択的.高親和的に阻害する不可逆的な阻害剤である。 アビラテロン酢酸エステルは.経口バイオアベイラビリティを向上させることができます。 また.ドセタキセル治療後のCRPC患者を対象とした酢酸アビラテロンとプレドニゾンの併用による多施設共同第II相試験でも.有意な有効性が示されました。 最近報告された.ドセタキセル治療が無効となったCRPC患者1195人を対象とした第III相臨床試験では.被験者にアビラテロン酢酸塩（1000mg 1日1回）とプレドニゾン（5mg 1日2回）が投与されました。アビラテロンにより全生存期間がプラセボ群に比べて4カ月延長し.アビラテロンの忍容性も良好で.最も一般的な毒性は高血圧.高カリウム血症と 主な副作用は高血圧.高カリウム血症.体液貯留で.これらは低用量プレドニゾンの追加により有意に減少した。 アビラテロンは現在.ドセタキセル療法が無効で転移を認めたCRPC患者の治療薬としてFDAに承認されています。 TAK-700は.同じくCYP-17Aを阻害する薬剤であり.動物実験において.より強力にアンドロゲン生成を抑制することが示されており.より選択的である。 理論的には.アビラテロンよりも高い臨床価値があるが.その有効性を確認するためには臨床試験が必要である。 MDV-3100は.アンドロゲン受容体との結合を阻害し.ARの核内移行を抑制し.共刺激因子のリクルートを阻害することにより.ARシグナル経路を遮断する新規ARブロッカーである。 CRPC患者を対象とした第I相および第II相臨床試験において.化学療法の前治療の有無にかかわらず.良好な有効性と忍容性を示しました。 MDV-3100は.純粋なアンドロゲン拮抗薬であり.ビカルタミドとは異なり.アゴニスト活性を有しない。 また.MDV-3100は.酢酸アビラテロンにはないステロイドを必要とせずに使用できるという利点もあります（ステロイドは酢酸アビラテロンの長期使用に伴う感染症や骨粗鬆症のリスクを低減するためです）。 したがって.MDV-3100の適応症は.転移性CRPCとなる可能性があります。 免疫治療薬の新展開 シプレウセル-Tは.患者の末梢血から樹状細胞を分離する必要がある自己由来のワクチンです。 IMPACT試験の結果.免疫療法はCRPC患者さんの全生存期間を延長できることが確認されました。 そこで.FDAはシプレウセル-Tを転移性CRPCおよび転移性ホルモン抵抗性前立腺癌の無症状または軽症状の患者さんの治療薬として承認しました。 骨ターゲット薬物療法の新展開 前立腺がんは骨転移を起こしやすい固形がんの一つであり.転移性CRPC患者の90％以上が骨転移を有するとされています。 骨転移の症状や骨に関連する事象は.患者さんのQOLを低下させ.正常な機能の障害につながり.さらには死を早める可能性もあります。 従って.骨微小環境はCRPC治療の重要なターゲットとなります。 現在.中国では骨転移を有する前立腺がん患者の骨破壊を緩和するためにゾレドロン酸が主に使用されていますが.無作為化二重盲検臨床試験により.デノスマブがゾレドロン酸よりも腫瘍患者の骨関連事象を遅延させることが実証されています。 前立腺癌患者における骨関連事象の遅延期間の中央値は.ゾレドロン酸が17ヶ月であるのに対し.21ヶ月であった。 デノセミドは.進行性前立腺癌における骨転移の治療薬として.2010年11月19日に米国FDAより承認されています。 ALSYMPCAは.転移性CRPC患者様を対象に.アルファラジン＋ベストサポーティブケア群とプラセボ＋ベストサポーティブケア群に2：1の割合で無作為に割り付け.809名の患者様を対象とした.多国籍多施設共同無作為化二重盲検比較試験です。 主要評価項目は全生存期間で.副次的評価項目は.最初の骨関連イベント発生までの期間.PSAの進行までの期間.患者のQOL.安全性などです。 アルファラジンによる治療は.死亡のリスクを3つ減らし（HR=0.7.p=0.00185）.骨髄抑制の発生率も低く.忍容性に優れていました。 このようにアルファラジンは.骨転移を有するCRPC患者さんに対する標準治療の一つになる可能性があります。 今後.症状が軽度あるいは全くないCRPCでも.健康状態が良好であれば.シプレウセル-Tが優先される可能性があります。 また.MDV-3100は.病状が進行した場合の内分泌療法としても多くの利点があります。 デノスマブとアルファラジンは.いずれも骨転移があった場合に検討する薬剤です。 内分泌療法が有効でない場合は.ドセタキセルやカバジタキセルを検討し.さらに進行した場合は.アビラテロンが有効な経過観察になります。 現時点では.ほとんどの患者さんが化学療法を遅らせたいと考えているため.ドセタキセル治療前のアビラテロンの使用が承認される可能性を探る必要がありますが.化学療法前にアビラテロンを投与する場合には.多くの問題があります。 上記のFDA承認済み.または第III相臨床試験終了の薬剤以外にも.第II相および第III相臨床試験中の薬剤が多数存在し.今後徐々に臨床使用される薬剤もあり.CRPC患者さんの薬剤の選択肢を増やすとともに.臨床医に新たな課題をもたらすと思われます。 新薬と旧薬の組み合わせ.薬の使用順序.個人個人に最適な薬の選び方.効能と副作用のバランスなどを考えていく必要があります。