I． 脳動脈狭窄に対する抗血小板療法の開発＜br /＞ 脳動脈狭窄は虚血性脳血管障害発症の重要な危険因子である。 虚血性脳血管障害の治療と予防において，抗血小板薬の使用はそのアプローチの基本である。 脳動脈狭窄に対する血管内ステント留置術は現在最も効果的な治療法の1つと考えられている。 抗血小板薬の使用は閉塞や再狭窄を予防する有効な方法であるが，脳動脈血管内ステント留置術に対する抗血小板薬治療の完全な統一法はない。 空軍総合病院神経科 金 志
II. 抗血小板薬の分類と薬理機序
抗血小板薬には.①環状オキシダーゼ阻害薬：アスピリン.イブプロフェン.インドブフェン.チオピリドン.トリフルラリン.②ホスホジエステラーゼ阻害薬：パンセンチン.③血小板カルシウム拮抗薬：スロデキサイド.④トロンボキサン合成酵素阻害薬：ピコタミド.⑤ADP受容体拮抗薬：チクロピジン.クロピドグレル…. . 最もよく使用されるのは.アスピリン.ペントキシフィリン.クロピドグレル.チクロピジンである。
1.アスピリン
アスピリンの作用機序は.血小板のアラキドン酸代謝経路の活性部位における529位のセリンのアセチル化を不活性化することによりトロンボキサンA2の産生を阻害し.血小板の凝集・遊離反応を阻止することである。
2.クロピドグレルおよびチクロピジン
クロピドグレルおよびチクロピジンは.チエノピリジン誘導体の一種であり.活性代謝物を介して血小板膜表面のADP受容体（P2YAC）に選択的かつ不可逆的に結合し.アデニル酸シクラーゼに対するADPの阻害作用を阻害することにより.環状アデノシン一リン酸（c-APM）の阻害を促進する。 これにより.環状アデノシン一リン酸（cAMP）依存性の血管拡張刺激リン酸化蛋白（VASP）のリン酸化が促進され.ADPを介したGPIIb-IIIa受容体の活性化が阻害され.血小板凝集が抑制される。 チクロピジンはその副作用のために徐々に使用量が減少している。
3.ジピリダモール
血小板のホスホジエステラーゼ活性を阻害するか.内因性PGI2を増強することにより血小板遊離を阻害する。 PGI2 が欠乏している場合やアスピリンが過剰に投与されている場合には効果がない。
III. 血管内ステント留置術における抗血小板薬使用の臨床的根拠
脳血管インターベンションの導入が遅かったため.脳血管狭窄の予防と治療における抗血小板薬の使用.特にステント留置術前後の抗血小板療法に関しては.国際的なエビデンスに基づく重要なサポートが不足している。 現在の抗血小板療法のレジメンは.心血管インターベンション治療前後に使用された薬剤の経験に基づいている。
2006年2月にStroke誌に発表された最新のAHA/ASA脳梗塞/TIA二次予防ガイドラインでは.非心原性虚血性脳卒中における抗血栓療法の選択肢として.アスピリン.アスピリンと徐放性ペントキシフィリンとの併用.クロピドグレルを同様の安全性プロファイルで推奨しており.アスピリンは抗血小板薬の中で最もエビデンスに基づいた薬剤であると述べている。 アスピリンは抗血小板薬の中で最も多くの文献がある。 利用可能なエビデンスは.高リスク患者における重篤な血管イベントの長期予防のために75～150mg/日のアスピリンの使用を支持しており.多くの国の権威あるガイドラインは.一般的に心血管疾患の長期一次予防および二次予防のために100mg/日のアスピリンを推奨している[1]。
近年.クロピドグレルに関する一連の大規模臨床試験が実施され.その結果.クロピドグレルはアスピリンよりも優れている可能性があるが.クロピドグレルがもたらす臨床上の追加的利益は統計学的に不確実であり.調整された権威あるガイドラインはアスピリンに対する有効性について合意していない。 しかし.PCI（経皮的冠動脈インターベンション）を受ける患者のように.冠動脈内血栓症のリスクが高い特定の凝固亢進状態では.2剤の併用が患者にとってより大きな利益をもたらす可能性がある。 PCI-CUREE試験では.PCIを受ける患者ではアスピリンとクロピドグレルの併用がアスピリン単独よりも有効であることが示された。 また.長期間の抗血小板薬併用療法の有効性と安全性を単剤療法と比較したCHARISMA試験で発表された結果では.45歳以上の患者15,603人が.アスピリン（75-162mg/日）＋プラセボ群とアスピリン（75-162mg/日）＋クロピドグレル（75mg/日）群の2群に無作為に割り付けられた。 その結果.心血管イベントの一次予防および二次予防において.主要評価項目（心筋梗塞.脳卒中.血管死）はアスピリン単独群とクロピドグレル併用群で有意差はなかった（p＝0.22）。 しかし.出血の発生率はクロピドグレル-アスピリン併用群でわずかに高く.中等度の出血は統計学的に有意であった（P<0.001）[2]。 MATCH試験でも.脳梗塞の二次予防のための抗血小板薬の併用は.有効性を高めるよりもむしろ出血のリスクを高めることが確認された。 したがって.抗血小板薬の併用療法はドイツでは現在のところ推奨されておらず.特定の例外的な症例でのみ考慮されるべきである。
2004年の欧州心臓病学会（ESC）年次総会では.新薬のクロピドグレルを含めて抗血小板薬に対する耐性が広く存在すること.様々な薬剤に対する耐性の発生率は類似している可能性があること.抗血小板薬が無効な患者もいるが.薬剤耐性の可能性だけで抗血小板薬治療を断念する理由とすべきではないことが明確に述べられている[3]。
IV. 脳血管ステント留置前後の抗血小板薬のタイミング.投与期間.種類
米国心臓病学会/米国心臓協会/心血管造影・インターベンション協議会（ACC/AHA/SCAI）は2005年にPCIガイドラインのアップデートを発表し.長期間アスピリンを服用している患者はPCI前に75～325mgを経口投与することを推奨した。 アスピリンを長期間服用していない患者には.アスピリン300〜325mgをPCIの少なくとも2時間前.できれば24時間以内に経口投与すべきである。 術後.アスピリン抵抗性.アレルギー.出血リスクの増加がない患者には.アスピリン325mg/日を少なくとも1ヵ月間投与し.その後アスピリン75～162mg/日を長期経口投与する。 クロビグレルに関しては.少なくとも手技の6時間前に300mgの負荷用量を投与し.その後少なくとも1ヵ月間は75mg/日を経口投与するのが最適と考えられる。 CREDO試験とPCI-CURE試験の結果から.クロピドグレルはすべてのPCI患者に治療後9〜12ヵ月間推奨されるべきである。 しかし.CREDO試験とPCI-CURE試験では.術前にクロピドグレルを服用している患者のみがクロピドグレルによる長期治療を受けているのに対し.それ以前の研究ではクロピドグレルの術前投与が主要虚血イベントを減少させることが示されていることが指摘された。 したがって.クロピドグレルの長期投与がさらなる臨床的利益をもたらすかどうかは定かではない。 長期にわたるクロピドグレル投与の有益性は.両群の患者に術前にクロピドグレルを投与した場合.あるいは両群を術後1ヵ月目に再ランダム割り付けした場合にのみ確立される。 したがって.PCI後の治療としてclopidogrelをどの程度の期間維持する必要があるかについては議論が続くであろう。
1.海外の一部の病院における脳動脈狭窄に対するステント留置前後の抗血小板薬の使用
脳血管インターベンションの経過において.有名なWallstent試験では脳動脈ステント留置前後の抗血小板療法について記載されており.ステント留置を受ける患者には術前にアスピリン325mgとレセルピン250mgを経口投与し.ともに2/日.計4週間服用することを求めている。 を1日2回.合計4週間服用することを義務づけているが.術後の治療については詳しく記載されていない［4］。 また.よく知られているのはCAVATAS試験で.これもヨーロッパ.オーストラリア.カナダを含む22の医療センターで行われた頸動脈と椎骨動脈の狭窄に対するステント留置術とストリッピング術を比較した無作為化治療試験であるが.この試験における抗血小板薬治療の適用については.血管内治療の少なくとも24時間前に最低用量150mg/日のアスピリンを投与すること.あるいは他の抗血小板薬を投与することが記載されている。 術後の抗血小板療法は追跡期間を通じて行われ.この試験では3年に達した[5]。
Nadim Al-MubarakによってStroke誌に発表された研究結果では.ステント留置術前の抗血小板薬の使用についてより詳細な説明がなされている。 患者には術前にクロビグレル75mg/日とアスピリン325mg.2/日を少なくとも7日間内服するか.術前24時間以内にアスピリン650mgとクロビグレル450mgを内服することが求められた。術後はクロビグレル75mg/日とアスピリン325mg.2/日の内服を継続し.4週間後にはアスピリン325mg/日を単独で長期内服することが求められた[6 ]. カナダで発表された論文の中で.M.D.Hillは.頸動脈ステントの治療において.抗血小板薬の使用は「従来の」レジメンに従うことができると示唆した：術前にアスピリン75mg/日とチクロピジン（負荷量1000mg.250mg.2/日）の経口投与.またはアスピリン 75mg/日＋クロピドグレル（負荷量300mg.75mg/日）.術後はアスピリン最低用量75mg/日＋チクロピジン250mg.2/日またはクロピドグレル75mg/日を継続する[7]。
ピッツバーグ大学とミシガン大学メディカルセンターは共同研究の中で.従来の抗血小板療法を行わずに頸動脈ステント留置術を受けるすべての患者は.治療前夜に経口アスピリンとクロピドグレルの負荷量（300mg）を投与すべきであると述べている。 また.ピッツバーグ大学では治療後少なくとも3ヵ月間.ミシガン大学では6ヵ月間.アスピリン81-325mg/日とクロビグレル75mg/日を服用すべきである[8]。 新たに発表された頭蓋内動脈狭窄に対するWingspanステントの多施設単一目的試験では.患者は術前にアスピリン300～325mg/日とクロピドグレル75mg/日.または手術当日にアスピリン300～650mgとクロピドグレル225mg/日.術後30日間はクロピドグレル75mg/日を服用し.アスピリン300～325mg/日を終生服用した。 325mg/日を終身投与する [9] 。 オーストラリアのリンツ病院では.術前にアスピリン100mg/日.クロピドグレル75mg/日またはチクロピジン500mg/日を2日間.術後にアスピリン100mg/日を長期.クロピドグレル75mg/日またはチクロピジンを1ヵ月間服用している[10]。
2.中国のいくつかの病院における脳動脈狭窄症に対するステント留置前後の抗血小板薬使用の現状
また.中国では抗血小板薬治療の統一されたプロトコールはなく.中国のいくつかの代表的な病院での使用状況は以下の通りである。 >玄武病院[12]
3～5日.300mg/日
3～5日.250mg/日
同上.さらに9週間
人民解放軍総病院[13]
7～10日.100～150mg/日
7～10日.75mg/日
3カ月間。 ヵ月後.アスピリン単独投与
遼寧省人民病院[14]
3～7日間.75mg.2/d
300mg/d.6月
3日後開始.75mg/d.1月
新橋病院[15]
3日間.100～150mg/d
/日.1年
75mg/日.3月
九老病院[16]
3日後.300mg/日
3日後.75mg/日
300mg/日.1月
75mg/日。 6～9月
同仁病院[17]
3日.100mg/日
3～5日.75mg/日
100mg長期
75mg/日.6月
西南病院[18]
3～5日.300mg/日
3～5日. 75mg/日
300mg/日.6月
75mg/日.6月
湖南省人民病院[19]
3日.300mg/日
3日.75mg/日
300mg/日.長期
クロビグレリド300mg/日.7日。 75mg/日.3カ月
黒竜江省病院[20]
3～5日.300mg/日
250mg,1/日.3～5日
アスピリン300mg/日.6～8週.その後150mg/日.6カ月
250mg/日.6～8週
朝陽病院[21]
3日間.300mg.2/d
3日間.75mg/d
300mg/d.長期
75mg/d.4週間
脳動脈ステント使用時の抗血小板薬の臨床エンドポイントイベントとの関係を示す大規模臨床試験は国内外ともにないが.いくつかの基本的な
1.脳動脈ステント留置術の周術期における抗血小板療法の強化の必要性は上記の情報によって示されている。
2.現在一般的に使用されている薬剤はアスピリンとclobigrelである。
3.抗血小板療法による術前準備は通常3～5日間必要であり.アスピリンは300mg/日.clobigrelは75mg/日である。
4.術後はアスピリン300mg/日を1～3ヵ月以上経口投与し.クロビグレル75mg/日を1ヵ月以上併用する。
5.長期抗血小板薬を必要とする患者には.クロビグレル75mg/日を併用する。
6.抗血小板薬の作用量は.海外の文献では中国よりも多いと報告されている。
しかし.抗血小板薬を脳内動脈ステント留置術と併用し.より高用量で治療を強化すべき理由や.術後の使用期間をどうすべきかについては.客観的な理論的・臨床的根拠がなく.強力な抗血小板薬の使用は出血の可能性を高めることが臨床の現場でしばしば見られる。