硬化性皮膚疾患
硬化性皮膚とは.真皮の膠原線維の増殖と細胞浸潤による皮膚硬化.真皮または皮下の水腫により.限定的または拡散的に皮膚組織の硬直.引き締め.弾力性の低下をもたらす.様々な異なる原因により特徴づけられる疾患群である。 強皮症の原因となる疾患は.その病因によって分類され.以下に説明する。
免疫異常
(i) 全身性強皮症：皮膚.消化管.肺.心臓.腎臓を侵す全身性の病気です。 病変は.浮腫期.硬化期.萎縮期に大別される。 皮膚病変の程度や血管の変化により.毛細血管拡張性硬化症（95％）とびまん性強皮症（5％）に分けられる。 また.CREST症候群の亜型も存在します。
本疾患の線維芽細胞におけるコラーゲン合成率の増加は.コラーゲン産生能の高い線維芽細胞亜集団の存在によるものと考えられ.毛細血管内皮細胞の損傷も線維化の主要因と考えられる。患者の約20～30%に高特異マーカー抗体SCL-70（拡散型では最大60%）.24%の患者に抗 抗シヌクレイン抗体は患者の24％（CREST症候群では49-96％まで）に認められ.抗ヌクレオラス抗体はびまん性患者に認められることがある。 これら3つのより特異的な抗体は.分類や予後の判定に有用です。
(ii) 好酸球性筋膜炎：1974年にShulmanによって初めて報告された。 前腕と下腿に発症し.緊張性水腫の後.硬化.その下の組織の圧密.皮膚と皮下組織の肥大が起こり.結節性または強皮症様プラークとして現れる。 大静脈や腱の部位は著しく拗れ.上肢の皮膚はオレンジピール状になることもあります。 顔面や手指への浸潤は少なく.レイノー現象を認めないことが多い。 内臓への浸潤は通常なく.経過は緩やかで予後は良好である。 臨床検査では.末梢血の低ガンマグロブリン血症や好酸球増加などがみられます。 皮膚の病理組織学的変化は主に深筋膜にみられ.好酸球やリンパ球の浸潤を伴うびまん性の筋膜肥厚を示す。
(iii) 皮膚筋炎：皮膚と筋肉のびまん性炎症性疾患である。 皮膚は浮腫性紅斑を生じ.筋肉は炎症性変性を起こし.脱力感や疼痛を生じる。 また.約10％の患者さんが発症後6ヶ月から3年後に皮膚に硬化性変化を起こすことがあり.硬化性皮膚筋炎と呼ばれています。
(iv) 混合性結合組織病：1972年にSharpらによって初めて報告され.SLE.全身性強皮症.皮膚筋炎の両方の臨床的特徴を持つ。 典型的な臨床症状として.レイノー現象.多発性関節症.ソーセージ様の手の腫れ.指の硬化.食道運動低下.肺高血圧症があります。 臨床検査では.血清中の抗RNP抗体価が高く.直接免疫蛍光検査では表皮細胞の核にIgGが斑状に（または顆粒状に）沈着するのが特徴です。
(v) 移植片対宿主病：免疫抑制された組織学的に不適合な抗原を移植された組織の免疫活性細胞とレシピエントの間の組織間反応によって起こる病気です。 皮膚は主要な標的臓器であり.その臨床症状としては.初期の平坦な苔状病変に続いて.主に上肢.顔面.体幹に強皮症様の発疹が現れ.臨床的にも組織学的にも強皮症と区別のつかない皮膚変化が見られる。DIFでは基底膜と真皮血管周囲にIgと補体の沈着を認める。
代謝異常や内分泌異常
(i) 強皮症：90～95％の患者が感染性の急性発熱の1～6週間後に発症する。 病変は頭頸部から始まり.やがて四肢に及ぶが手足には及ばない。 病変は硬く光沢があり.つまみ上げることができず.非うつむき加減に腫れるため.嚥下障害や腫れによる関節運動制限を起こすことがある。 病理組織学的変化は.真皮の肥厚.コラーゲン線維の膨潤と均質化.間隙の拡大で.豊富なマトリックスで満たされており.組織化学染色により酸性ムコ多糖であることが確認できる。
②遅延型皮膚ポルフィリン症（PCT）：肝性ポルフィリン症の証で.発症は飲酒やエストロゲンの使用と関連している。 皮膚病変は露出型が多く.光や軽度の外傷によるものが多く.水疱形成.皮膚脆弱性の増大.多毛.色素沈着などが見られる。 約1/3の患者は発症から数年後に強皮症様の病変を生じることがあり.顔.首.頭皮.胸.手の背部皮膚に見られる。 皮膚の病理組織学的変化は.真皮全体に肥厚したコラーゲン束とPAS陽性のアミラーゼ抵抗性物質が見られます。 患者はポルフィリンの尿中排泄量が異常に増加し.全員に肝障害がある。 また.外因性化学物質である六塩化ベンゼンの曝露によりトルコで発生するPCT様症候群であるトルコ毒性ポルフィリン症がある。
(iii) 硬化性粘液性水腫：粘液性水腫の特殊なタイプである。 指背.足背.四肢.胸部.顔面に生じることが多く.特徴的な障害は.毛包を中心としたワックス状の光沢をもつドーム状の丘疹で.密集した丘疹の下にびまん性の浸潤と皮膚の肥厚があり.強皮症様変化を伴うが.動かしたりつねったりすることができ.重症または進行した患者では四肢や手足の屈伸制限や口を開けるのが困難になり.臨床的には全身性の強皮症に似ているが障害は皮膚のみとなる。 病理組織学的には.皮膚内の線維芽細胞の増殖と酸性ムコ多糖の沈着が特徴的です。
(iv) 新生児硬化症：新生児の重度の皮下脂肪凝固症で.多くは生後1週間以内に発症し.頬.ふくらはぎ背面.臀部の硬くなった皮膚が蝋のように見えることから始まり.重症の場合は全身に浸潤する。 低体温で脈が弱く.肺炎.下痢.黄疸.敗血症などで死亡することが多い。 病理組織学的変化としては.皮下脂肪細胞の肥大と脂肪小葉間の結合組織間隙の拡大.脂肪細胞内の針状結晶.回転式光学顕微鏡による二毛作が認められる。
⑤原発性全身性皮膚アミロイドーシス：間質へのアミロイド沈着が原因で.心臓.肝臓.腎臓.消化管など多くの臓器に発症し.しばしば巨大舌を伴う。 皮膚病変は症例の約25％を占め.顔面紫斑が最も多く.その他に散在または融合した丘疹や斑があり.強皮症や粘液性水腫に似た硬い皮膚や皮下の結節を持つ患者も少数ながらおり.指が侵されると局所的に赤みや硬結を伴う。 血漿ガンマグロブリンの上昇.骨髄血漿細胞の増殖.尿中Bence-Jones蛋白を認める。
(vi) フェニルケトン尿症：まれな遺伝性疾患です。 フェニルアラニンオキシダーゼの欠損により.血中にフェニルアラニンが蓄積し.尿中にフェニルケトン酸およびフェニル酢酸が存在する。 フェニルアラニンがチロシン-チロシナーゼ反応を阻害するため.メラニンが減少する。 臨床症状としては.毛髪や皮膚の色素沈着.白い部分に湿疹ができやすい.光に対する過敏症が多い.病変部に強皮症様の変化を示すことがある。 また.精神遅滞を伴うことも多い。
⑦糖尿病性強皮症：長期の糖尿病により.首.背中上部.肩の皮膚が硬化して厚くなり.強皮症と同じ症状を示すことがありますが.圧痕はなく.糖尿病をコントロールしても病変が軽減することはほとんどない。 また.糖尿病患者の30%に部分的あるいは軽度の関節のこわばりがあり.その1/3に顕著な皮膚肥厚があり.サラシのような症状が現れます。 皮膚肥厚は指先に多く.手の甲に及ぶことは少なく.皮膚は硬くてつまめない.病理組織像は強皮症に似ている。
環境要因
(i) 職業性皮膚硬化症：塩化ビニール.トリクロロエチレン.ポリ塩化ビニルの曝露による四肢-骨皮質溶解症（塩化ビニール病）が最も多く.レイノー現象.強皮症様皮膚病変.骨皮質損傷の三徴候を伴う臨床症状である。 強皮症様皮膚変化の症状は.手首や指背の小さな象牙色の丘疹から.手の動きが制限される手の皮膚の完全な癒着.赤く硬化した顔の皮膚.爪が短くなる末節骨の溶解性損傷まで様々です。 一部の患者さんでは.強皮症様の皮膚病変は.被曝から解放されると自然に治まることがあります。 また.エポキシ樹脂.シリコーン.有機溶剤.農薬などに長期間さらされた場合.同様の病変が生じることがあります。
（2）エラスムス症候群：珪肺症に強皮症を合併した稀な疾患で.肺に線維化の徴候が見られ.珪肺症は強皮症に先行して発症する。 この病気は.二酸化炭素の細胞毒性作用による細胞性免疫機能の低下と関連している可能性があります。
(iii) 薬物：腫瘍をブレオマイシンで治療する場合.脱毛症.口内炎.爪の変化などの一般的な副作用に加え.色素沈着と皮膚硬化という珍しい変化が見られることがあり.後者は手の浸潤斑.結節.帯状損傷として現れ.進行すると指先の壊疽を起こし.重症になると手の機能に影響を与える。 組織学的変化は強皮症に類似しており.発生機序はブレオマイシンのコラーゲンおよびアミノポリサッカライド合成を刺激する能力に関連している。
ビタミンK注射でも強皮症様の皮下組織炎（腰臀部）を起こすことがあり.注射部位の赤い斑点が拡大することから始まり.腰仙部では左右に融合し.皮下組織にも徐々に浸潤し.数ヶ月後には象牙色の限局した強皮症様の損傷が深部組織まで付着してくることがある。 組織像としては.真皮網状層.皮下組織.筋膜の硬化と炎症が見られます。
また.イソニアジド.ペンタゾシン.カルビドパでも時折同様の障害が発生することがあります。 また.シリコーンやパラフィンの注射後に起こるヒト型コドラッグ病-があり.その発生は自己免疫反応である。
(iii) 毒性流行症候群：1981年にスペインで流行した.腐敗し.その後処理された植物油の摂取による新しい多臓器疾患であり.臨床的には急性期.間欠期.慢性期に分けられ.主に呼吸器.循環器.神経.消化器.血液系に影響がある。 慢性期（発症後4〜5ヶ月）には.硬く腫れたり.しわのない皮膚や硬く光沢のある皮膚として現れる強皮症様の病変が.近位・遠位四肢に同時に始まることが多く.患者の大半は皮膚病変を有する。 (iv) (d) (i) 強皮症
(iv) 好酸球増加症-筋痛症候群：1500例の報告があり.L-トリプトファンの摂取と関連し.重度の泪を伴う筋痛と末梢血好酸球増加症を伴う。
(v) PUVA治療：強皮症様変化を起こすことがあり.組織学的検査では線弾性の線維性変性変化が見られる。
新生児科
(i) カルチノイド症候群：5-ヒドロキシトリプタミン.膵利尿ホルモン.ヒスタミン.プロスタグランジンを産生する悪性内分泌腫瘍で.皮膚.胃腸.呼吸器.心臓.肝臓に著しい症状を引き起こす。 皮膚症状としては.発作性の血管拡張.顔面毛細血管拡張.持続性の紅斑.色素沈着.ペラグラ様変化があり.徐々に全身に広がっていきますが.レイノー現象や内臓病変はなく.ANAは陰性です。 組織像としては.肥厚し均質化したコラーゲン線維.びまん性水腫.肥厚した血管壁.血管周囲のリンパ球および肥満細胞の浸潤がみられます。 これは.5-hydroxytryptamineの長期的な増加によって引き起こされる真皮のコラーゲン線維の増殖によるものか.膵臓のバソプレシンの主要な役割によるものである可能性があります。
(ii) POEMS症候群：この病気は.Shimpo (1968)によって初めて報告され.ほとんどの患者で形質細胞の悪性変化を伴う。1982年Bandwishは.この病気の主な臨床特徴である多神経障害.内臓肥大.内分泌障害.Mタンパク質.皮膚変化を省略して.POEMS症候群という病名となった。 皮膚変化としては.色素沈着.強皮症様変化.血管腫.多毛症.硬化症.多汗症.爪の変化などがあり.強皮症様変化の発生率は77％で.皮膚の張り.肥厚.腫脹.拳を握れない四肢の硬化.短縮舌結.レイノー現象などであらわれる。 皮膚生検では.強皮症様変化と一致します。
先天性
（a）先天性皮膚異色症：常染色体劣性遺伝の疾患です。 生後3日～6ヶ月の間に発症することが多い。 皮膚症状としては.異色症.脱毛.光に対する過敏症.爪ジストロフィー.四肢や手足の硬化性イボ状結節.先天性白内障.骨欠損.歯欠損.内分泌障害などがあります。
(ii) 硬化性皮膚異色症：皮膚の網状色素沈着を伴う四肢の硬化.萎縮.毛細血管の拡張が見られる。
(iii) Werner症候群：主な臨床症状は硬化性皮膚異色症である。 毛髪の白化・脱毛.低身長・老人性.白内障.骨粗鬆症.性腺機能低下症.糖尿病などがあります。
(iv) 四肢骨の線状肥大：出生時または思春期に発症し.片方の手足に痛みを伴う運動制限.骨X線上の不規則な形の骨硬化性陰影.被覆皮膚上の線状強皮症。
(v) 厚皮性骨軟骨異形成症：特発性と後天性のものがあり.前者は常染色体優性.後者は肺癌に続発し.症状は.①前腕と下腿の皮膚の過形成と硬化.②手足の杵状指状骨軟骨異形成.③回頭皮膚で.真皮が肥厚.膠原線の数とサイズが増加.線維芽細胞と基底部塊が増大という病徴を示す。
(vi) Stiff skin syndrome, 別名congenital fascial dysplasia: autosomal dominant, first report by Estenly et al. in 1971, probably a mucopolysaccharidosis, with limited stiffness of the skin at birth or early infancy, with restricted joint movement or mild hirsutism, the skin lesions are most severe on the waist and buttocks, but the hands and feet is normal, the skin of the skin. 病変部の病理所見では.真皮にムコ多糖類が高濃度に沈着しており.本疾患に対する特異的な治療法はない。
制限性強皮症
(a) 制限性強皮症：点状.斑状.線状.帯状の強皮症と全身性の強皮症に分けられます。 通常.病変部の皮膚と皮下組織に限局し.時折.その下の筋肉に浸潤するが.内臓への浸潤はない。
②慢性放射線皮膚炎：少量の放射線を長期間繰り返し照射したことによるものや.大量の放射線を受けたことによる急性放射線皮膚炎であることが多い。 多くは数年間の放射線被曝で発症し.皮膚の硬化.潰瘍.さらには悪性変化を伴います。
③木村病：耳下腺周辺に発症し.皮膚の肥厚や硬化.場合によっては触知可能な浸潤性結節を認めますが.意識症状はない。 組織像としては.皮下組織にリンパ濾胞様構造と著明な好酸球浸潤を認め.末梢血好酸球増加.血清IgE上昇を認める。
(iv) 好酸球性蜂巣炎：1971年にWellsによって初めて報告された。
臨床症状は.局所の温度が高くなく.抗生物質治療が無効であることを除いて.急性蜂巣炎に類似しており.発症後1～3週間から.局所病変は徐々に硬化するか強皮症に似た皮下の浸潤斑や結節となり.約6週間後に瘢痕化せずに自然治癒する2段階を踏む。 皮膚の病理組織学的検査では.真皮に著しい好酸球の浸潤と火炎様パターンを有する炎症性肉芽腫が認められる。 末梢血像では.白血球の増加と好酸球増多（成熟型）を認めます。