ASCO Annual Meeting 2015が現地時間5月31日にシカゴで開催され.ASCO会長のPeter P. Yu教授は.今回のテーマ「Insights and Innovations: Turning Data into Knowledge」について.精密医療や臨床で得られる膨大なデータをいかにして最も効果的で 患者さんへの適切な対応 腸がんの分野では.私たちの臨床に光を当て.研究分野としても革新的な知見がいくつかあり.その一部を本稿でレビューしていますので.参考にしてください。 免疫療法と腸がん（NCT01876511試験） 今回の会議では.ジョンズ・ホプキンス病院のDeng Le博士が.抗PD-1抗体による腸がん治療の最新の進捗状況.「ミスマッチ修復欠損を有する腫瘍におけるPD-1遮断」（PD-1 blockade in tumors with mismatch repair defects）について発表しました。ミスマッチ修復欠損の腫瘍におけるブロック化)。 この臨床試験（NCT01876511試験）は41症例.単一群の第II相試験ですが.同日.ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（NEJM）誌からオンライン公開され（Le, et al. NEJM, 2015;May 30;DOI: 10.1056/NEJMoa1500596） 免疫療法のマイルストーンと言えるかもしれませんね。 免疫療法における画期的な出来事です。 NCT01876511試験では.MMR（DNAミスマッチ修復）の状態に応じて.MMR変異を有する腸がん（dMMR）.MMR正常の腸がん（pMMR）.dMMRのその他の腫瘍の3群に分け.単群での治療を実施しました。 現在の標準治療がすべて無効となった進行性腸がん患者を対象に.抗PD-1抗体ペムブロリズマブ（Merck Sharp & Dohme社製品.商品名キイトルーダ）の投与（投与：10mg/kgを2週間ごとに静脈内投与）を行う試験です。 主要評価項目は.20週時点のirORR（免疫学的客観的奏効率）とirPFS（免疫学的無増悪生存期間）です。 本研究の目的は.進行性腫瘍におけるMMR状態誘導型抗PD-1免疫療法の価値を見出すことである。 dMMR腸がん群11名.pMMR腸がん群21名.dMMRその他の腫瘍群（具体的には.鍋底・胆管がん4名.子宮内膜がん2名.小腸がん2名.胃がん1名）9名に分け.治療を実施しました。 3群の20週irORRはそれぞれ40%.0%.71%.20週irPFSはそれぞれ78%.11%.67%.RECIST基準によるORRとDCRはdMMR腸がん群で40%と90%.pMMR腸がん群で0%と11%.dMMRその他の腫瘍群で71%と71%。PFS中央値および OSは.dMMR群では達成できなかったのに対し.pMMR腸がん群ではそれぞれ2.2カ月.5.0カ月であり.いずれも統計的に有意であった。 この研究では.ゲノムワイド腫瘍体細胞突然変異解析も行われ.dMMR腫瘍では平均1782個の突然変異.pMMR腫瘍では73個の突然変異が確認されました。 両者には有意差があり（p＝0.007）.変異の数もPFSと有意に関連していた（p＝0.02）。 腸がんにおけるdMMRとpMMRの免疫修飾は.同じ組織型でも異なり.異なる組織型.子宮内膜がん.胃がん.胆管がん.小腸がんでは.遺伝子レベルでdMMRが存在するため.体の免疫系に認識されやすく.免疫療法が有効であることが示されました。 dMMRに基づく抗PD-1免疫療法は.免疫療法のブレークスルーとなり.腸がんだけでなく他の腫瘍の分野でも革新的で.一日も早く臨床治療の指針となり.患者さんの延命とQOL（生活の質）の向上につながるでしょう 2.ネオアジュバント療法と腸がん（FOWARC試験） 局所進行直腸がんに対しては.術前に5-FUによる放射線治療が標準治療となっている。 5-FUは放射線治療の増感剤であるが.遠隔転移に対しては有効ではない。 全用量mFOLFOX6全身ネオアジュバント化学療法と同時併用放射線療法が予後と患者生存率を改善するかどうかは不明である。 放射線治療は.長期生存のための追加的な利益をもたらすことなく.肛門や性的な障害などのいくつかの問題を引き起こす可能性があります。 不必要な放射線治療を避けるため.孫中山大学第六病院の王建平教授は.ネオアジュバント治療の戦略としてmFOLFOX6を検討し.FOWARC試験（局所進行直腸癌のネオアジュバント治療におけるmFOLFOX6と放射線治療の併用または無併用の多施設ランダム化比較試験）の予備結果を大会にて報告しました。 局所進行性直腸癌495例を5-FU化学療法＋放射線療法群.mFOLFOX6化学療法＋放射線療法群.mFOLFOX6化学療法単独群の3群に無作為に割り付けました。 mFOLFOX6化学療法＋放射線療法群の患者さんは.5-FU化学療法＋放射線療法群およびmFOLFOX6化学療法単独群と比較して.病理学的完全寛解（pCR）率が最も高く（それぞれ12.5%.7.4%.31.3%.P=0. 001）.腫瘍のR0切除率およびステージ縮小率は3群間で統計的に有意差が見られませんでした。 局所進行直腸癌に対するmFOLFOX6によるネオアジュバント治療では.5-FU単剤療法と比較して.pCRの改善.寛解率の向上.毒性の若干の増加.コンプライアンスの低下は認められなかったと結論付けた。局所進行直腸癌に対するmFOLFOX6ネオアジュバント治療は.同等のR0切除率.同等の寛解率.低い外科合併症 FOWARC試験は.中国における直腸がん患者の特徴を調べた多施設無作為化対照第III相臨床試験で.中国人集団における腸がんのネオアジュバント治療に関する最初の大規模な研究です。 この同時進行の放射線治療は.従来の標準治療に取って代わるものですが.良好なサージカルマージンの状態を得るために放射線治療を必要としない患者さんもまだ35％います。 本研究では.直腸癌の臨床治療基準改訂の重要な参考となる5年生存率.局所再発率.無病生存率の結果をより重視する。 3.標的治療と腸がん（HERACLES試験） 患者由来のmCRCアログラフトの研究から.HER2増幅がセツキシマブ耐性のドライバーであることが示された。 患者由来の移植片を用いたmCRCは.ラパチニブとトラスツズマブによるHER2阻害の二重療法に感受性があったが.単一の阻害療法には感受性がなかった。 イタリアの医師は.HER2増幅.KRAS遺伝子エクソン2野生型の転移性大腸がん患者を対象としたトラスツズマブ（T）とラパチニブ（L）の併用療法の臨床試験IIであるHERACLES試験について学会で報告しました。 フルオロウラシル.オキサリプラチン.イリノテカン.ベバシズマブ.セツキシマブまたはパニツムマブによる治療後に進行した転移性大腸がん患者であって.HER2+ [ IHC2+ with FISH positive (HER2:CEP17 > 2) >50% cells or IHC3+] の患者が本試験に含まれます。 本試験では.lapatinibを1日1回経口投与し.trastuzumabを週1回静脈内投与しました（いずれも標準投与量）。 有効性は8週間ごとに評価された。 本試験の主要評価項目は.客観的奏効（OR.RECIST v1.1）でした。 913名の患者さんがスクリーニングされ.44名（4.8％）がHER2陽性で.そのうち23名が評価基準を満たしました。 主要評価項目のORは8/23人［PR7人.PRunc（短期）1人.ORR=35％］で.PRが得られた8人の患者の有効期間は.8週間以上.12週間以上.14週間以上.24週間以上.24.5週間以上.32週間.54週間以上および55週間以上であった。 病勢進行までの期間中央値は5.5ヶ月（95% CL 3.7-9.8）でした。 毒性副作用は管理可能であった。 KRAS遺伝子のエクソン2が野生型のmCRC患者さんでは.5％がHER2遺伝子増幅を有しています。HERACLES試験は.抗HER2二重治療がこの患者さん群に有効であり.HER2の二重遮断がHER2+ mCRCに対する価値ある新規治療法であることを示しました。 4.アジュバント療法と腸がん（PETACC8試験.NCCTG N0147試験） Aziz Zaananは.以下のテーマで学会報告を行った。 FOLFOX+/-セツキシマブ治療を受けたステージIIIの結腸がん患者のDNAミスマッチ修復（MMR）と臨床予後の分析結果について。 本試験は.NCCTG N0147.PETACC-8の2つの大規模ランダム化補助療法のデータをプールし.播種性MSIと家族性MSIのサブタイプを含む.FOLFOXベースの補助療法を受けたステージIII大腸がん患者におけるMMR状態の予後への影響を評価することを目的としたものです。 研究者たちは.MMRタンパク質（MLH1.MSH2.MSH6）の発現とBRAF（V600E）変異をそれぞれ測定した。 MMRタンパク質が欠損している場合は.MMR欠損（dMMR）と呼ばれる。 MLH1遺伝子欠損腫瘍とBRAF遺伝子野生型（WT）腫瘍のMLH1遺伝子プロモーターのメチル化を解析し.MMRの状態を全生存期間（OS）などの臨床予後指標との相関で解析した。 本試験の結果は下表のとおりです。 本試験では.FOLFOX療法に基づく術後補助化学療法を受けたステージIIIの結腸癌患者において.MSIは有意な予後因子ではなく.MMRの状態は予後と関連しないことが明らかになりました。 サブグループ解析では.MSIはFOLFOX補助化学療法単独サブグループのDFSおよびOSの予後因子であり.FOLFOX+セツキシマブ補助化学療法サブグループの予後因子ではありませんでした。 MSI集団では.播種性症例の方が家族性症例よりも臨床転帰が悪かった。 セツキシマブがMSIの予後判定に影響を与える理由をさらに調査することは.科学的に興味深いことだと思われます。 5.ゲノムと腸がん（抄録番号：3506） Marios Giannakis らは.この研究（抄録番号：3506）について学会で報告しました：Comprehensive molecular characterisation of colorectal cancer reveals genomic predictors of immune cell infiltration（大腸がんの包括的分子特性解析により.免疫細胞の浸潤を予測できることが明らかになりました。 本研究の背景には.大腸がん（CRC）が複雑な微小環境の中で発生・進展する分子的に不均一な疾患であるという事実がある。 腫瘍の免疫細胞浸潤は全生存期間の改善と関連することが示されていますが.免疫細胞浸潤の数や種類を決定する腸がんのゲノム的特徴は十分に定義されていません。 大腸がんでは.免疫構築物の構成が予後的に重要であり.他の悪性腫瘍でもネオアンチゲンが同定され.免疫療法への反応性が予測されています。 本研究では.2つの大規模前向きコホート研究から原発性大腸がん患者689人を選び.全エクソームシーケンスとマイクロサテライト不安定性解析を実施した。 また.免疫組織化学による免疫浸潤の特徴や.T細胞サブセットの組織マイクロアレイ画像解析も実施しました。 研究者らは.新しい計算経路を用いて腫瘍ネオアンチゲン負荷を計算し.腫瘍ネオアンチゲン負荷と上記の免疫変数および患者の生存率との相関を調べました。 マイクロサテライトが非常に不安定な腫瘍は.マイクロサテライトが安定な腫瘍と比較して.より多くのネオアンチジェンを有意に発現した（p<2e-16）。 腫瘍ネオアンチゲン負荷が高いほど.全生存期間が長いことが予測された（P = 0.048）。 ネオアンチゲン負荷は.大腸がん特異的生存の独立した予後因子である。 腫瘍ネオアンチゲン負荷は.CRC患者の生存の新しいゲノム予測因子として機能する可能性があり.CRCのその後の治療決定にも影響を与える。