1. 抗てんかん薬療法の一般原則
1.1 早期治療の原則 発作の再発は新たな脳障害を引き起こすため.早期治療の成功率は高く.脳障害のさらなる悪化を回避することができます。しかし.抗てんかん薬を使用する前に.患者さんが真のてんかん患者さんであるかどうか.患者さんが属するてんかんのタイプ.さらに患者さんのてんかんの原因をできるだけ明確にする必要があります。この3つが明確になって初めて.患者さんに正しい治療を行うことができるのです。てんかん」の患者さんの中には.治療がうまくいかなかったり.病状が進行したりすると.やがて非てんかん性偽発作であることがわかり.発作の種類を正しく診断できない方もいらっしゃいます。発作が1回のみで.脳波が正常な患者さんでは.投薬を中断して様子を見ることができます。1aで発作が2回以上あるいは1回のみであっても.脳波にてんかん様放電があり.熱性けいれんの既往があったり.家族にけいれんの既往がある患者さんには.早期に薬物療法を行う必要があります。
1.2 好適な薬物療法の原則 てんかん治療の効果を高めるためには.発作の種類に応じて異なる薬剤を選択することが重要な要素となります。全般性強直間代性発作（GTCS）に対しては.3歳未満ではカルバマゼピンが.3歳以上ではバルプロ酸が望ましいとされています。間代性.乳児期けいれん.レノックス・ガス・タウト（L-G）症候群では.クロナゼパムが好ましく.次いでバルプロ酸が好ましいとされています。快感消失に対しては.クロナゼパムまたはバルプロ酸が好まれます。側頭葉てんかんおよび拘束性てんかんに対しては.カルバマゼピンが好ましい。新生児けいれんには.フェノバルビタールが好ましい。植物性発作に対しては.スコポラミンおよびニフェジピンが好ましい。良性制限性発作には.フェノバルビタールまたはバルプロ酸が好ましい。カルバマゼピン（CBZ）は.部分発作の単純部分発作および複合部分発作に好ましい。持続的なてんかん状態にはジアゼパムが好ましいです。
1.3単一の薬の原則：体の吸収.輸送.異化プロセスにおける薬剤は.お互いに影響を与える可能性があります。血中濃度モニタリングの結果.複数の抗てんかん薬を併用した場合.複雑な相互作用を起こしやすく.ある薬物の濃度が上昇または低下して効果に影響を与え.さらには副作用を引き起こしたり悪化させたりする可能性があることがわかった。そのため.抗てんかん薬同士の相互作用が治療中の効果減弱や副作用の大きな要因になっていると考える著者もいます。生体内における薬物相互作用の機序としては.肝酵素誘導.肝酵素阻害.競合的肝酵素阻害.血漿蛋白結合部位の競合などが挙げられます。したがって.異なる抗てんかん薬を併用した場合に起こりうる血中濃度の変化について熟知しておくことが重要である。可能な限り.単剤を使用すること。
抗てんかん薬の投与量は.一般に体重に応じて計算され.成人よりも小児の方が多くなることが多い。抗てんかん薬の使用は少量から開始し.初期には半分または1/3の量を1週間使用し.特別な反応がなければ.副作用の発生を抑制または回避するために.副作用なく発作がコントロールされるまで徐々に増量することが適切である。抗てんかん薬の種類によって半減期が異なるので注意が必要である。一般に.有効量の投与後.半減期5～7回程度で定常状態の血中濃度に達することができる。抗てんかん薬の忍容性は個人差が大きいので.投与量は個人ごとに変える必要がある。また.血中濃度を測定できる場合は定期的に測定し.血中濃度が「有効濃度」よりも低くても.発作が抑制されている患者もいるので.無理に増量する必要はないことに留意する必要があります。したがって.血中濃度に応じて薬剤の投与量を調整し.臨床状況と組み合わせていく必要があります。
1.5 併用原則：薬剤の併用はしない方がよい。なぜなら.AED同士の相互作用はまだよく分かっていないからです。必要な場合は併用することができる。原則である。原則：まず.発作の種類に応じ.次に薬剤の作用機序を考慮し.再度.薬物相互作用を少なくするように考慮する。併用療法は.一般的に従来の抗てんかん薬と新しい抗てんかん薬の組み合わせで行われます。一般に.併用する薬剤は3剤までとされています。よく使われる併用薬のレジメン
(1) カルバマゼピン/フェニトインナトリウム＋バルプロ酸ナトリウム/ガバペンチン/トピラマート。
(2) バルプロ酸ナトリウム＋ラモトリギン／タガビン。
(3)ラモトリギン＋バルプロ酸ナトリウム／トピラマート／トリアガビン。
(4)バルプロ酸ナトリウム／ラモトリギン＋トピラマート。
(5) カルバマゼピン／ガバペンチン＋ティアガビン。
1.6 長期的な治療の原則 多くは2〜5年の長期治療を必要とし.一部の発作型では終生治療となる場合もある。
1.7 薬剤変更の原則 標準治療期間終了後.血中濃度が目標範囲に達しているが効果が思わしくない患者には.薬物変更を検討することがある。薬剤の変更を適切に行わないと.発作を悪化させたり.持続的なてんかん状態を誘発する可能性があります。薬を変更する際の原則は.元の薬を急に中止せず.追加した薬が定常血中濃度に達した後に元の薬を減量することです。元の薬は中止後.少なくとも10～15日後まで徐々に減らし.同時に増量・減量しないこと。抗てんかん薬による重篤な副作用が発現した場合には.直ちに投与を中止すること。この場合.休薬期間中はジアゼパムを代替薬として使用し.原薬の血中濃度が急激に低下し.発作の回数が増加するのを防ぐことができます。
1.8 増量.減量.中止の原則 特に治療の終了を考慮し.緩やかな（漸増・漸減）投与が原則である。抗てんかん薬の投与量は状況に応じて減量することが可能であり.抗てんかん薬の減量・中止の原則は以下の通りである。
1.突然の投薬中止を禁止する。
最後の発作から 3～5 年後に徐々に減量することができる。
3.減量期間は半年から1年程度とし.毎回少しずつ減量し.一定期間安定させてから次の減量に入る。薬を止められない患者も一定割合存在し.薬を止めても発作が再発するので.減量前の薬量に戻す必要がある。
1.9 薬物モニタリング：濃度モニタリング.力価モニタリング.毒性副作用モニタリング。
1.10 副作用への注意 てんかんの薬物療法は数年間.あるいは生涯にわたって維持する必要があり.その間.様々な急性あるいは慢性の毒性反応が起こる可能性があります。
(1) 投与に関連する反応として.一般に.吐き気.嘔吐.めまい.眠気.眼振.運動失調.意識障害.発作の増加.肝機能障害などの神経症状や消化器症状を伴うことがあります。これらは.大量投与開始.急速投与.過量投与中毒に関連することが多く.適切な用量調節により緩和される。
(2) 発疹.白血球減少.血小板減少などの個人差に関連する反応。まれに再生不良性貧血.剥離性皮膚炎.肝障害がみられる。これらの反応は本剤の投与量とは無関係で予測不可能であり.重篤な場合には死に至ることもあるので.直ちに本剤の投与を中止すること。
(3）催奇形性作用は.口唇裂.口蓋裂.脳脊髄膜の膨隆.二分脊椎.精神薄弱.心奇形.骨奇形などの奇形がよくみられます。従って.臨床では常に注意深く観察し.血中濃度.血液ルーチン.肝機能などを定期的に測定し.適時に発見し.適時に治療する必要があります。
2. 2.抗てんかん薬の紹介
2.1 第一選択抗てんかん薬
2.1.1 フェノバルビタールは1912年以来使用されています。主な抑制性神経伝達物質であるγ-アミノ酪酸（GABA）の役割を強化し.GABAボディに結合してクロライドチャネルの開口を延長しCIインフローを促進する一方.興奮性神経伝達物質のグルタミン酸の興奮性作用を弱める。したがって.1日3～6mg/kg.夜間就寝前に1回経口投与という高用量で抗痙攣効果を発揮する。強直間代性発作.限定発作.熱性けいれんなどにはよく効きますが.脱力発作.側頭葉てんかん.小児けいれんなどには効果が乏しいとされています。持続性てんかんの場合.10mg/kgを静脈内又は筋肉内投与することにより速やかに負荷量に達し.その後.上記の維持量を投与することができる。有効血中濃度は15～40mg/L（50～130μmol/L）.半減期は96±12時間であり.14～21日で血中濃度が安定になる。
2.1.2 フェニトインナトリウムは1938年以来使用されている。神経細胞膜のナトリウムチャネルを阻害してNa+の内向きの流れを抑制し.またカルシウムチャネルのCa2+の内向きの流れを抑制して興奮性を低下させることができる。
の内向流を抑制し.興奮性を低下させ.怯えを止めます。年長児の強直間代性発作や限定発作に有効であるが.ミオクローヌスやアカシジアには効果がない。5～10mg/kg/日.2～3回に分けて食後に経口投与する。有効濃度は10～20mg/L（40～80μmol/L）.半減期は13～46時間であり.血中定常状態に達するまで5～7日かかる。なお.効果不十分なてんかん重積状態には.10mg/kg を静脈内投与することができる。
2.1.3 カルバマゼピンは1978年から使用されている。幅広い抗てんかん薬で.膜のNa+とCaの透過性を低下させ.GABAの抑制を増強し.怯えを止める。側頭葉てんかん.強直間代性発作.限定発作に有効であるが.アカシジア.ミオクローヌス.L-G症候群.乳児けいれん.熱性けいれんなどには効果がない。1日10～20mg/kg.2回に分けて経口投与する。有効血中濃度は4～12mg/L（15～45μmol/L）.半減期は8～20時間であり.5～10日で安定となる。
2.1.4 バルプロ酸は1967年以来使用されている。バルプロ酸ナトリウムとバルプロ酸マグネシウムの2つの塩基があり.後者は潮解しにくく.放出がよく.バイオアベイラビリティが高く.マグネシウムイオンがカルシウムイオンと拮抗して鎮静効果を強化できるので.マグネシウム塩がナトリウム塩より良い。それはより多くのグルタミン酸の統合および GABA の低下に GABA のトランスアミナーゼを禁じるように.グルタミン酸の dehydroxylase の活動を促進できますがまたグリシン（別の抑制送信機）の濃度を高めることができます従って反警報の効果があります。1日20～40mg/kg.3～4回に分けて食後に経口投与する。 シロップ0.2g/5ml.徐放錠0.5g/カプセル（就寝前1回服用可）もある。有効血中濃度は50～100mg/L（300～600μmol/L）.半減期6～15時間.4日で血中定常状態となり.強直間代発作.部分発作.アカシジア.乳児けいれん.ミオクローヌスなどや種類を特定できないものに有効ですが.限定発作にはカルバマゼピンより効果が低く.広範囲な抗てんかん薬とされています。持続的なてんかん状態には.1回15mg/kg（1時間当たり1mg/kg）の静脈内注射製剤を使用することができる。
2.1.5 クロナゼパム（Clonazepam） 1984年から使用されている。ベンゾジアゼピン系のBZD受容体に結合し.Cl-チャネルの透過性を高め.GABA阻害を増強し.パニックを止めることができる。幅広い抗てんかん薬で.失語症.ミオクローヌス.小児けいれんなどに良好な効果を示す。0.05～0.2mg/kg/日を経口投与する。持続性てんかんでは.1回0.1mg/kgを静脈内投与または浣腸投与することができる。有効血中濃度は20～60mg/L（60～120μmol/L）.半減期は20～60時間であり.5～14日で血中定常状態に到達する。
2.1.6 バリウム類似薬とは
ニトロゼパム（Nitrozepam）：効果はクロナゼパムの1/5程度で.1日0.5mg/kg。
②ジアゼパム（Diazepam）。0.3-0.5mg/kgは.てんかんが持続するたびに.ゆっくりと静脈注射.最速1〜3分の作用発現の効果は.特に呼吸抑制に敏感なナトリウムフェノバルビタールの最初の使用時に.あまりにも早く注入.幼児も呼吸停止が発生する可能性があります。
(3）ロラゼパム（クロルヘキシジン）：持続性てんかんの場合.時間当たり0.05〜0.1mg/kg.静脈注射.アクションの2〜3分の発症.90％以上の有効性。
2.2 新規抗てんかん薬
2.2.1 Topiramate（TPM）：1995年に英国で初めて市場に導入され.1999年に中国で販売された。スルホンアミド基を有する単糖誘導体で.従来の抗てんかん薬とは構造的に全く異なるものである。実験的な研究により.以下のような複数の抗てんかん作用機序があることが示されています。
(i) 電位依存性ナトリウムチャネルを遮断する。
(ii) グルタミン酸受容体のエリスロポエチン/AMPAサブタイプに拮抗する。
非ベンゾジアゼピン系によるGABA活性の上昇。
炭酸脱水酵素の阻害。
TPMは.経口で完全かつ速やかに吸収され.血漿蛋白結合率が低く（9～17%）.半減期が長く（19～23時間）.代謝動態が線形で.酵素阻害および酵素誘導が弱く.腎臓で70～97%クリアランスされることを原型とする薬物である。本剤は.まず難治性部分発作の付加的治療に使用されて良好な効果を示し.その後適応を拡大し.本格的な発作（失語症発作を除く）に対してより良好なコントロール率を示すようになりました。また.最も難治性の高いレノックス・ガストー症候群でも有望な結果が得られています。小児は0.5mg/(kg/day)から開始し.1mg/kg/weekで4-8mg/(kg/day)に達するまで増量されました。主な副作用は.眠気.疲労.発汗障害.めまい.運動失調.不注意.単語発見障害.認知障害.気分変動.食欲不振.体重減少などである。また.人格変化や抑うつ状態が起こることもあります。一般的に使用される他の抗てんかん薬の血中濃度に影響を与えませんが.フェニトインナトリウムとカルバマゼピンはトルテアの血中濃度を40％低下させることがあります。
2.2.2 リピトールと名付けられたラモトリギン（LTG）は.1991年にアイルランドで最初に販売され.1999年に中国市場に参入した。LTGは幅広い抗てんかんスペクトラムを有し.全般発作.部分発作.特にアカシジア（定型・非定型）.脱力発作.レノックス・ガストー症候群.ウエスト症候群.その他の難治性てんかんに効果があります。難治性てんかんの場合 経口での吸収が速く.血漿蛋白結合率は55％であり.酵素による影響を受けずに肝臓でほぼ完全に代謝される。小児 5～15mg/(kg/day).少量から開始し.2回に分け.徐々に増量する。高蛋白結合率薬及び酵素阻害薬のバルプロ酸と併用する場合は適宜減量し.酵素誘導薬（カルバマゼピン フェニトインナトリウム フェノバルビタール）と併用する場合は適宜増量する。副作用として.発疹.眠気.嘔吐.発作の頻度増加のほか.複視.運動失調.頭痛.気分障害.攻撃的な行動などがあります。LTGは他の抗てんかん薬の代謝に影響を与えませんが.他の抗てんかん薬はフェノバルビタール.フェニトインナトリウム.カルバマゼピンなど本剤に影響を与える可能性があります。カルバマゼピンは半減期を15時間に短縮し.バルプロ酸は半減期を著しく増加させる（最大59時間）可能性がある。
2.2.3 オキシカルバゼピン（OCBZ）.オキシコドンとしても知られ.トリロスタンとしても知られる。スイスのノバルティス社によって開発された。
1991年にデンマークで発売され.2004年に中国に進出した。化学構造が10-ケトン誘導体であるカルバマゼピンと類似しているため.抗てんかん作用機序や抗てんかんスペクトラムが類似している。薬物自体は不活性であるが.経口吸収後は速やかに主な抗てんかん活性成分であるHCBZに代謝される。構造の変化はわずかであるが.酵素による作用がないため半減期は比較的安定しており.薬物間相互作用は少なく.用量調節は簡便である。エポキシドで代謝されないため.忍容性が向上し.重篤な副作用が著しく減少する。主に部分てんかんの単剤または上乗せ療法として臨床使用され.カルバマゼピンと同等の有効性を示し.特に難治性てんかんにおいて精神症状および認知機能の改善に良好な効果を示しています。小児における維持量は30～50mg/(kg・day).有効血中濃度は75～125μmol/Lであり.大きな個人差がある。副作用はカルバマゼピンと同様であるが.軽度であることが多く.アレルギー性発疹はまれである。
2.2.4 ガバペンチン（GPB） ファイザー社が開発し.1994年にFDAから販売許可を受けたGABAアナログであり.作用機序は不明である。経口で速やかに吸収され.食事の影響を受けず.基本的に血漿蛋白と結合せず.肝臓で代謝されず.薬物間相互作用がなく.忍容性が高いため.薬物動態学的特性が良好であるが.抗てんかんスペクトラムが狭く.部分発作および二次性全般化発作に適し.難治性てんかん部分発作に有効であるとされた。小児 30～40mg/(kg/day).最大 100mg/(kg/day)まで。半減期が短いので.3～4回に分割して投与する必要がある。副作用は.疲労感.めまい.眠気などが主なもので.用量に関係するものはまれである。