昨今.生後間もないお子さんの黄疸が悪化しても.なかなか治療を受けようとしない親御さんが多く.黄疸が続くと脳に障害が出るため.我々医師の治療もやや難しくなっています。 新生児ビリルビン脳症は.脳への影響が大きく.早期に治療しないと脳性麻痺を起こす可能性のある病気です。 1904年には早くも.シュモフルが重度の黄疸で死亡した新生児を解剖したところ.脳の基底核に黄色い染色が見つかり.これを初めて核黄疸と名づけた。 この黄色い物質を分析した結果.非抱合型ビリルビンであることが判明しました。 神経細胞の毒性病変を引き起こすので.「ビリルビン脳症」と呼ばれています。
病態の解明
ビリルビン脳症の小児では.中枢神経系全体にビリルビンが浸潤しているが.病変の重症度は部位によって異なる。 その他.海馬溝.視床下部.視床下核.淡蒼球.側坐核.頭頂核.尾状核.脳室核.小脳小節.脊髄前角などが淡黄色となり.小脳の白質や灰白質.前小脳.大脳半球なども影響を受けますがより軽微です。
病変部位の選択性には.神経細胞の酵素系の成熟度が関係していると思われる。 未変化体ビリルビン（UCB）は.脳細胞に対して毒性を持っています。 生理的に最も活発な神経細胞に対して最も大きな効果を発揮する。 そのため.この種の細胞のエネルギー代謝はより大きくなる。 基底核の神経細胞は.新生児期において生理的・生化学的な代謝が最も活発である。 酸素消費量とエネルギー要求量が最も大きいので.基底核が最も脆弱なのです。 遊離ビリルビンは.脳組織による酸素の利用を阻害し.細胞の酸化に影響を与える。 ビリルビンが脳細胞に侵入することで.脳細胞のミトコンドリアによる酸化が阻害され（アンカップリング）.脳細胞でのエネルギー生産が阻害され.脳細胞に障害を与える可能性があります。 顕微鏡による病理学的変化は.神経細胞ミトコンドリアの膨潤と蒼白化が最も顕著である。
未抱合ビリルビンは神経細胞に対して毒性を示し.血液脳関門を通して脳細胞に作用することにより.脳障害や中毒性脳症を引き起こすことがあります。 Yuらは.高非共役ビリルビン血症の新生児グループの追跡調査において.重度の高ビリルビン血症に加え.軽度および中度の高ビリルビン血症も新生児に持続的な神経毒性を与え.神経発達の異常の原因となることを発見しました。 近年.Levineらは.未熟児や低出生体重児.母子血液型（Rh.AB0）不適合などの溶血性疾患.敗血症.低血糖や高スモラリティ.過呼吸.低酸素症など特定の病的状態にある場合.その新生児の窒息がなければ高非共役ビリルビン血症だけでは健常新生児の核黄疸を引き起こさないことを発見した。 血液脳関門は開いており.遊離ビリルビンのアルブミン結合型ビリルビン複合体を含む血漿ビリルビンは脳組織に大量に入り.脳細胞膜上の極性基（ガングリオシド.ニューロスフィンゴ脂質）に結合し.最終的には飽和状態で脳細胞膜上に凝集沈着し.典型的なカリオストロフィーとなる。
臨床現場では.総ビリルビン値や非抱合ビリルビン値をビリルビン脳症の危険因子として.新生児高ビリルビン血症の予防や治療の指針としているが.その感度は信頼できない。ほとんどの学者は.母子血液型.クームス試験.その他のホモ接合型免疫溶血適応を臍帯血検査の日常検査として用いるべきと考えている。免疫溶血適応が陽性である新生児はビリルビン脳症にかかるリスクが高く.注意深く監視されなければならない。 しかし.免疫溶血の適応がない満期新生児では.足底の黄染がない場合や黄疸が徐々に深くなる場合は.ビリルビンの精査と早期介入の必要はない；一旦 足底の黄色い染色があり.血清ビリルビンが256,5μmol/L（15mg/dl）より高くなったら.授乳を適切に中止することができ.血清ビリルビンが307,8μmol/L（18mg/dl）より高くなったら光線療法を考慮し.血清ビリルビンが427,5umo］/L（25mg/dl）になったら.初めて交換輸血を考える必要がある.一部の外国の学者の臨床は.このように考えられています。 海外の学者の中には.同じビリルビン値でも早産児と期産児ではビリルビン脳症のリスクが大きく異なると結論づけている人もいます。 したがって，両者には異なる介入基準を設けるべきである。血清総ビリルビン値が256,5μmol/L（15mg/dl）を超えるハイリスク早産児には光線療法を，血清総ビリルビン値が307,8μmol/L（18mg/dl）を超える場合は交換輸血を検討するべきである。
II.ビリルビンの連鎖状態と遊離ビリルビン値 血清ビリルビンは.以下の通り。
1. 非抱合型ビリルビン：グルクロン酸と抱合していないビリルビンのこと。
2.共役ビリルビン：モノグルクロン酸共役ビリルビンとジグルクロン酸共役ビリルビンを含む。
未抱合ビリルビンは.血漿中では主にアルブミンと結合したビリルビン（AB2-）の形で存在し.遊離ビリルビンとして存在するのはごく一部である。 遊離ビリルビンには.2価のアニオン（B2-）.1価のアニオン（BH+）.ビリルビン酸（BH2）が含まれます。 体内ではAB2-.BH+.BH2の間で動的平衡が保たれており.この動的平衡の移動方向は自己タンパク量.非共役ビリルビン量.アルブミン-ビリルビン結合量.H+量と関連している。 アルブミン-ビリルビン結合が減少した場合（例えば.低出生体重児.低酸素血症.高浸透圧血症.高体温症.高炭酸状態などの病的状態）.あるいはアルブミン-ビリルビン結合量が減少した場合（例えば.遊離脂肪酸.サリチル酸.スルホンアミド.セファロスポリン.フロセミドなどの競合リンカーが生体内で増加した場合）にはアルブミン-ビリルビン結合が影響を受けて生体内のフリービリルビンレベルは高くなることが考えられる。 遊離型ビリルビンの値が上昇する。 海外の学者の中には.遊離ビリルビン値が20,0μmol/L（1,17mg/dl）を超えるとビリルビン脳症の発症の閾値になると考えている人もいます。 また.体外での細胞培養を行った場合.アルブミンがビリルビンの毒性から脳細胞を保護することが分かっています。
遊離ビリルビンは脳細胞と会合して凝集し.生体膜を通過して細胞障害を引き起こすため.理論的にはビリルビン中毒の最も直接的で高感度な指標となる。 しかし.自己のタンパク質と結合していないビリルビン.すなわち血漿中のイオン化ビリルビンを検出することはほとんど不可能である。 ペルオキシダーゼ酸化は理論的には遊離ビリルビンの検出に使用できるが.結果の正確さと臨床応用の信頼性はさらに検証する必要がある。 一方.血漿アルブミンとビリルビンの結合は.ビリルビンの神経細胞に対する毒性を低下させるため.ビリルビン／アルブミン比（B/A）はビリルビン毒性を評価する際のリスクファクターとなっている。 アルブミン1分子につき.高親和性のビリルビン会合部位が1つ.低親和性のビリルビン会合部位が2つあるので.B/A < 1のときビリルビンとアルブミンの会合は強く.B/A > 1ではビリルビンの一部がアルブミンとゆるく結びつき.B/A > 3では一部のビリルビンは遊離して自由ビリルビンとしている。 B/A = 1は 8,5 mg bilirubin/lg albuminに相当します。 In vivoでは。 内因性競合抱合体の存在により.実際には満期新生児はアルブミン1molあたり0.5〜1.0molのビリルビンしか結合せず.早産児や低出生体重児ではさらに少なくなっている。 したがって.B/A＜0,5の満期新生児では.ビリルビンは自己タンパク質と結合しやすく.神経細胞と結合しにくい.B/A＞1では遊離ビリルビンの量が増え.神経細胞と結合しやすくなる.ということになる。
海外の学者の中には.ビリルビンはBH2という形で細胞に沈着し.その沈着量をビリルビン毒性指数（IBT）で表すことができると.研究を重ねて結論づけた人もいる。 AB2-+2H+=A+BH2の動的平衡定数K=10-15,5より.IBT=log【AB2-】/【A】-2pH+15,5；ここで【AB2-】は非架橋ビリルビン濃度.【A】reserve albuminはビリルビン結合部位に余裕がありMADDS法でその量が決定可能.IBTはpHに依存しています。 ビリルビンの溶解度と遊離ビリルビン濃度の関係により.酸性条件下ではB2 → BH+ → BH2.BH2は内部水素結合と外部疎水基を持つ。 溶解度が低い；アルカリ性条件下では.BH2→BH+→B2-；B2-外部親水性基で溶解度が高い。 溶解度が遊離ビリルビン濃度より大きい場合（IBTが負）.BH2は細胞膜に沈着しにくく.溶解度が遊離ビリルビン濃度より小さい場合（IBTが正）.BH2が細胞膜に沈着しやすいと考えられます。
血液脳関門の機能状態と脳内ビリルビン濃度 中枢神経系には3種類の関門がある。
1. 血管内皮.基底膜.脈絡叢の上皮に存在する血液・脳脊髄液のバリア。
2. 脳脊髄液-脳関門.脳室管膜と脳表面の軟膜や他のグリア膜に存在する。
3. 血液脳関門。脳の毛細血管内皮.基底膜.グリア膜に存在する。
以上の3つの関門を総称して.血液脳関門と呼ぶのが通例である。 脳の毛細血管内皮細胞間の接続よりもはるかに緊密で.細胞の隙間をほぼ塞いで.溶質分子の拡散を制限し.細胞の両側に濃度勾配を作り出している。 毛細血管の圧力が急に上がったり.高張性によって毛細血管内皮細胞がつぶれたりすると.内皮細胞の隙間が広がり.透過性が高まる。 一方.この細い血管の周囲には70〜100nm程度の基底膜層があり.血管周囲の神経膠の末端部に密着して.毛細血管の周囲に隙間がないようにして.バリアとしての役割を果たしている。 血液脳関門の生理的意義は.中枢神経系の環境を一定に保つことにあり.血液と脳の間の物質交換は.その内容によって 血液脳関門の生理的意義は.中枢神経系の環境を一定に保つことである。
ビリルビン脳症の発生は脳内ビリルビン濃度に依存し.脳内ビリルビン濃度は血漿ビリルビン濃度だけでなく.血液脳関門の機能状態にも依存する。 血液脳関門機能が健全であれば.血漿中の遊離ビリルビンはB2–→BH+–→BH2–→BH+–→B2-の形で血液脳関門を通過できる。局所脳血流が増加すると.遊離ビリルビンの血液脳関門通過を促進することができ.血漿中の遊離ビリルビンが増加（例えば.非抱合ビリルビン増加.アルブミン減少.アルブミン-ビリルビン会合減少.等）すると脳内 ビリルビンが増加する。 未熟児や新生児の低酸素.脱水.高体温.高炭酸.敗血症などの病態では.血液脳関門が開いており.遊離ビリルビンだけでなくアルブミン結合ビリルビン複合体も血液脳関門を通過することができます。 脳内のビリルビン値が急激に上昇し.ビリルビン脳症が発症しやすくなります。 脳脊髄液ビリルビン値は.血液脳関門の機能状態や脳内ビリルビン値の良い指標となります。 正常期新生児では.脳脊髄液ビリルビンの平均値は(4,10±1,71) μmol/L [(0,24±0,10) mg/dl].未熟児.低出生体重児.新生児低酸素症.アシドーシス.敗血症では.脳脊髄液ビリルビンの平均値は (10,43±3,59) μmol/[(0,61±0,21) mg/dl ].著しい差がある。 両者には大きな差があった。 脳脊髄液ビリルビンの有意な増加は.血漿ビリルビン値が342μmol/L（20mg/dl）以上の高リスク新生児に多く.血漿フリービリルビン［（44.70±0.18）μmol/L.パーオキシダーゼ法］も有意に増加し.多くはビリルビン脳症の症状が伴っていた。
第四に.脳細胞の機能状態とエネルギー代謝レベル ビリルビンは神経細胞に対して毒性を持っている。 一部の外国の学者は.ビリルビンが神経細胞膜の生物学的機能を阻害し.細胞内の核酸と核タンパク質の合成を減少させ.ミトコンドリアの酸化的活性とエネルギー代謝に影響を与えることを試験管内の饗宴試験で発見している。 また.ある学者は.ビリルビンが神経終末のシナプス膜の脱分極を減少させ.ドーパミンの合成と放出.コウジ酸の取り込みを減少させること：細胞膜Na+-K+ATPase.Ca2+Mg2+ATPase.タンパク質コエンザイムAおよびc活性を抑制し.細胞の核酸およびタンパク質合成が阻害されることを発見している。 これらの毒性は.神経細胞がある濃度のビリルビンにさらされた時間に相関している。 露光時間が短い場合.これらの抑制効果は等量のmolアルブミンで補正できるが.露光時間が長いと抑制効果を逆転させることは困難である。 一部の外国の学者は.ビリルビンが脳細胞のエネルギー代謝レベルを抑制し.脳の電気活動（低振幅と伝導時間の延長を含む）.脳内のホスホクレアチンとATP含有量を減らし.アデノシンエネルギー負荷.脳細胞のエネルギー代謝と脳電話運動の変化.その程度は目のビリルビンの濃度と一致していると生体実験で明らかにしました。
ビリルビンは.脳細胞の膜電位伝導を阻害し.脳細胞の機能状態に影響を与え.脳細胞のエネルギー代謝レベルを低下させるためです。 脳へのビリルビン障害の程度は.高ビリルビン血症の新生児における脳波の変化.側坐核に関連する感覚・行動の変化.脳のエネルギー代謝のレベルの検出により直接反映させることができる。
脳幹の聴覚チャネルは.ビリルビンの毒性に対して特に敏感である。 疫学的研究により.新生児高ビリルビン血症と中枢性感覚伝導障害性難聴との間に高い相関があることが示されている。 高ビリルビン血症が脳幹聴覚誘発電位（BAEP）に有意な影響を与え.中枢伝導時間の延長（1遷移とV遷移の間隔の延長）をもたらすこと.血漿ビリルビン値および遊離ビリルビン値を下げるための適時介入により異常BAEPを回復できること.BAEPの検出はビリルビン神経毒性の簡易.容易.正確かつ信頼できる評価法であることが動物および新生児の臨床研究により示されています。
脳幹聴覚路（VIII神経）は.解剖学的に脳幹水晶振動制御神経複合体（IX.VII神経）と近接しています。 ビリルビンは.結晶に特徴的な変化をもたらすことがあります。 初期の文献では.ビリルビン脳症の泣き声は高音泣き声（higH+pitched cry）と表現されていた。 その後.生後1日の健常新生児100名を対象に.スペクトル法による痛みによる泣き声のパラメータを測定し.これを対照に高ビリルビン血症の新生児の泣き声特性を検討した。 また.バイフォネーションの有無は神経行動学的な異常と高い相関があることがわかりました。 泣き声のスペクトルはコンピュータで分析されます。パーシントフォネーションは下部声道の圧力と神経制御のレベルを.基底の泣き声周波数は声の緊張を.そして高い共鳴周波数（F1.F2）は上部声道の神経制御のレベルを反映します。 高ビリルビン血症の新生児における泣き声の構成.基本周波数と高音共鳴周波数Fl.BAEPの伝導時間.血清ビリルビンには正の相関があり.高ビリルビン血症の新生児の泣き声変化の解析はビリルビン神経毒性の評価に利用可能であると考えられる。
ビリルビン中毒は.脳幹視覚誘発電位にも変化をもたらし.波の潜時が長くなり.波の振幅が減少する。 前者は高ビリルビン血症の小児の罹患率および死亡率と有意な相関があり.後者は罹患率および死亡率と有意な相関がない。 高ビリルビン血症新生児群において.脳幹視覚誘発電位（VEP）を測定し.年齢や黄疸の程度によって対照群と比較して解析したところ.脳幹VEPの変化は血中ビリルビン濃度と関係があることが判明した。 この変化は.胎児の成熟度.年齢.窒息の有無にも影響される。
近年.体内組織のpHやエネルギー代謝の検出に31P-NMRspectroscopyが応用され.ビリルビン脳症の動物モデルでは.PcrとPrのピークはそれぞれホスホクレアチンと無機リンの含有量を示し.Pcr/Prは血液脳関門開通前後の脳エネルギー代謝の変化を敏感に示す指標になっている。 ビリルビン神経細胞毒性は.pH依存性のビリルビン／バイオフィルム複合体形成と脳細胞のエネルギー代謝レベルの低下が関与しているため。 したがって.31P-NMR フェリー分光法を用いて.ビリルビン毒性に関連した脳領域内のエネルギー変化を評価し.脳のエネルギー代謝に対する様々な関連因子（pH を含む）および介入の可逆的効果を調査することは.さらなる研究に値すると考えられる。
ビリルビンの沈着量は脳の部位によって異なり.脳幹が最も多く.次いで大脳皮質のプルキンエ層.そして海馬の錐体細胞の顆粒層などの基底核に沈着していることがわかる。 脳の各部位におけるビリルビンの沈着は.様々な要因に影響されます。
1.ビリルビン分子が極性化合物であり.神経細胞膜の極性基と結合して沈着しやすいという構造上の特徴によって決定される。
2.脳内ビリルビンの局所沈着は.局所脳血流および血流速度と正の相関がある。
ビリルビンによる脳細胞へのダメージの正確なメカニズムはまだ解明されていない。 1950年代にはすでに.いくつかの外国の学者が.300μmol/Lまでのビリルビン濃度が.マウス肝細胞においてミトコンドリアのリン酸化をほぼ完全に阻害し.生体酸化を一部阻害することを発見している。 また.脳細胞においても同様の抑制作用が確認されました。 他の学者たちは.神経芽細胞腫細胞N115を異なる濃度のビリルビン中で培養し.ビリルビンの60％がN115細胞のミトコンドリアに閉じ込められており.ビリルビンの毒性作用の最も早い部位であることを見いだした。 高浸透圧処理で血液脳関門を開いたマウスにビリルビンを投与したところ.30分後に脳組織のヌクレオチド二リン酸.ヌクレオチド三リン酸.イノシンリン酸.コエンザイムI＋（NAD）.グルコース6-リン酸（G-6-P）とフィブリノーゲン分解物（FDP）が減少.グリセロール3-リン酸が増加したことから.ビリルビンが主に有害であると強調している学者もいます。 ビリルビンの主な毒性はミトコンドリアの酸化的リン酸化の解離であり.著しい急性エネルギー代謝障害.エネルギー負荷の減少.グルコースとグリコーゲンの減少.乳酸の増加.乳酸／ピルビン酸比の増加を引き起こし.糖の好気的酸化の阻害と嫌気的酵素分解の亢進を示唆している。
ビリルビンは現在.次のような神経細胞への毒性があると考えられています。
1.ビリルビンが神経細胞膜に作用すると.水素イオン（H+）によりビリルビンイオンが2価の陰イオンから1価の陰イオンに変化し.1価の明るいイオンがプロトンシャトル（プロトン運搬船）として酸化的リン酸化の水素イオン濃度を厳密に制御します。
2.生理的pHではビリルビンの一価アニオン（B-）が優勢.B2–→B–→BH+.BH+は膜リン脂質と会合して複合体を形成し.膜構造を破壊し.その後ミトコンドリア機能に影響を与える。
3.ビリルビンはミトコンドリアのリンゴ酸デヒドロゲナーゼを競合的に阻害する。
最近のビリルビンの研究では.神経細胞におけるシナプス膜の伝達機能に対するビリルビンの影響が注目されています。 ビリルビンはシナプス膜と3つのステップで相互作用する。 まず.単位ビリルビンイオンがガングリオシドやニューロスフィンゴ脂質のカチオン基と静電複合体を形成するが.その過程は極めて短く（15秒以下）.低pHにより促進される。次に.ビリルビンは疎水性コアでヒトシナプス膜を包み込み.最後に膜に飽和ビリルビンが付着すると膜誘導性のビリルビン沈着を起こす。
ビリルビンはNa+-K+ ATPase活性を阻害・変化させ.K+の流入を阻害して神経細胞内外のイオン濃度を変化させ.細胞膜電位を低下させて神経伝導の興奮を低下させる。 ビリルビンは.I型シナプス伝達物質のリン酸化を阻害し.チロシンの取り込みとドーパミン合成を低下させる。 動物実験では.高濃度のビリルビンがシナプスの脱分極を直接阻害している。
ビリルビンの神経細胞に対する毒性作用は.まずビリルビンが神経末端に蓄積し.膜電位と神経伝導を低下させる。このときビリルビンの作用は2時間を超えず.血清または脳脊髄液中のニューロン特異的エノラーゼブリガードが増加し.神経細胞の損傷が可逆的に見られるようになる。 ビリルビンが蓄積し続け.ガングリオシドや神経スフィンゴ脂質などの細胞膜成分と結びつくと.神経細胞はより深刻なダメージを受け.物質輸送.神経伝達物質合成.ミトコンドリア機能が障害されるが.一定量のアルブミンを投与すれば回避・回復することが可能である。 さらに進行すると.神経細胞体が逆行性にビリルビンを取り込み.損傷部位にビリルビンが沈着し.組織学的に神経細胞の圧密.崩壊と貪食.グリオーシスという腫脹が見られるようになる。 急性臨床症状や神経学的後遺症が見られる。
クリニカルプレゼンテーション
ビリルビン脳症の小児の黄疸はより重く.皮膚や粘膜の黄変が激しく.血清ビリルビンは307,8～342μmol/Lを超えることが多い。ごく一部の小児では明らかな黄疸が認められないが.剖検により核黄疸を確認することができ.特に複合呼吸不全児で多くみられる。
ビリルビン脳症は通常生後4〜10日後に発症し.神経症状は早くて生後1〜2日.稀に12日後に現れる。溶血性黄疸の場合.黄疸の発症は早く.多くは生後3〜5日.未熟児やその他の理由では生後6〜10日に発症することが多い。 ビリルビン脳症の発症の閾値は307,8～342μmol/Lです。ビリルビン脳症はこの濃度以上で発症する可能性が非常に高いですが.未熟児.窒息.呼吸困難や低酸素.重度の感染.低アルブミン血症.低血糖.低体温.アシドーシス.体重1.5kg以下の場合.血清ビリルビンが基準値以下.あるいは68,4μmol/Lと低値でも発症することがあります。 ビリルビン脳症。 神経症状は生後1〜2日で現れ.軽症の場合は抑うつ.吸啜力の低下.嘔吐.眠気が見られ.時に低血圧を伴うこともありますが.速やかに治療すれば完治します。 黄疸の悪化が続くと.神経症状も悪化し（錐体外路病変）.甲高い泣き声.発作性眼球運動障害（踵を見る.上を向くなど）.四肢の緊張が高まり.手を食いしばる.腕をまっすぐ伸ばす.外転する.烏口腕症候群になったり.呼吸不全を起こして死亡したり：治療に耐えたとしても.中枢神経系の後遺症（精神遅滞.遅発性ジスキネジア.制限眼運動.聴覚障害など）がある場合が多いのですが.この場合.神経症状の悪化はありません。
Van Praaghは神経症状の進行性発症を警告期.痙性期.回復期.後遺症期の4期に分け.第1期から第3期は新生児期.第4期は新生児期以降に発症するとしている（表9-7）。
第1段階（警告期）は約12～24時間続き.血清中の非抱合型ビリルビン256,5～427,5μmol/Lが早期に現れ.骨格筋の筋緊張低下.無気力.吸啜反射の減退または母乳拒否.抑うつ.嘔吐を示し.発熱や黄疸の急上昇を伴うこともあります。 劇症型ビリルビン脳症の個々の症例では.この段階で呼吸不全や全身の筋弛緩が起こり.死に至ることもありますが.一般的には.速やかに治療すれば完全に回復します。
第2期（痙性期）は通常12〜24時間.最長48時間続く。 予後は悪く.約3/4の小児が呼吸不全で死亡し.非抱合型ビリルビンが427,5μmol/Lを超える。主な臨床症状は痙攣.角膜反転.発熱で.一般に痙攣の出現により第2期への移行が特徴的である。 重症例では.頭部が後ろに投げ出され.角膜アーチが反転し.痙攣は発作的または持続的で.しばしば眼球回転または下向き視.著しい顔面および手足の痙攣.悲痛な叫び声.不規則な呼吸を伴う。 呼吸困難；その発熱は痙攣の前に現れることが多く.体温は通常38〜40℃である。 硬化.出血性泡沫を伴う鼻流.播種性血管内凝固や中枢性呼吸不全の合併による死亡も起こりえます。
第3段階（回復）は約2週間続き.多くは生後1週間の終わりに始まります。 第1.2段階を過ぎると.けいれんは次第に減少し.やがて完全に消失します。 急性期の症状は1〜2週間後に消失します。
第4ステージ（急性期以降）は.発症後約1カ月以降に現れ.通常は一生続きます。 血清の非抱合型ビリルビンが427または5μmol/Lを超え.主に比較的持続的または生涯続く錐体外路神経学的異常によって現れ.ビリルビン脳症の後遺症.すなわちビリルビン脳症四徴を特徴づける。
1. 頻脈：100％の子供がこの症状を示し.不随意で目的のない.協調性のない手足の動きが特徴で.軽い動きや重い動きがあり.時には失神することもあります。
2.眼球運動障害：0％の子供が眼球を回すこと.特に上向きにすることが困難であることを示す。 ドールアイ」「サンセットアイ」として表示されることが多い。
3.聴覚障害：約50％が難聴.聴覚障害.高周波音に対する難聴です。
4.歯質エナメル質低形成：約75％が緑歯.茶歯.切歯の曲がった月欠損で.いずれもエナメル質低形成です。 ファロー四徴症に加え.唾液分泌.痙攣.頭部を上げる力の弱さ.精神遅滞が見られる。
痙攣やクローヌス.頭を上げる力が弱くなる.唾液が出るなどです。
高濃度赤血球血症の小児が無治療で核黄疸を発症した典型例では.進行する神経症状は上記のように4段階に分けられる。 臨床従事者が核黄疸の発生・進展に注意を払い.子どもの状態をよく観察し.適時に予防・治療措置を講じることができるようになったため.典型的な側面はほとんど見られなくなったのです。 黄疸のある未熟児や低出生体重児は.典型的なけいれんの症状がないことが多いのです。 併存疾患（窒息.低血糖.低カルシウム血症など）の迅速な臨床的治療により.神経症状や病期分類の時間が変動するため.臨床症状の重症度が異なり.非典型例が多くなっています。 未治療や病状の進行が遅い子どもは.その後も後遺症が残ることがありますが.2〜3ヶ月で徐々に回復する後遺症もあるようで.予後はまだ不明です。 予後は不明であるが.生後1年間は角膜アーチ.筋緊張の亢進.不規則なひきつけや痙攣が回復する傾向にあることが確認される。 手足の不随意運動.言語音の障害.高周波難聴.眼球運動障害や斜視.筋緊張低下.運動失調など.上記の神経症状は3年目でもすべて認められます。 中には.軽度あるいは中程度の神経筋の不整合.難聴.軽度の脳機能障害などが単独あるいは複合しているだけで.就学するまで消えない場合もあり.知的発達と運動機能障害が並行して起こる場合もあります。
診断名
主に血清総ビリルビン濃度を監視し.ビリルビン濃度が 256,5μmol/L (15mg/dl) 以上検出された時点で.神経症状の有無に注意する必要があります。
[予防と治療］。
新生児高ビリルビン血症は.予防が大切です。 薬物療法.光線療法.血液交換療法はいずれも血清ビリルビンを低下させることができます。 未抱合ビリルビンがビリルビン脳症に発展するリスクは.アルブミンまたは血漿の注入.および窒息.低血糖.アシドーシス.感染症の迅速な治療によって軽減することができます。 新生児の溶血性疾患の子宮内診断と治療は.核黄疸の発症を防ぐ一つの方法である。 新生児高ビリルビン血症は.核黄疸への進展を防ぐために早期の管理が不可欠である。
I. 出産前の予防 早産や閉経をできるだけ防ぐために.出生前検診や教育を行う。 母体感染予防.母体疾患治療.母体血清抗体価測定.血漿交換.フェノバルビタール服用.血液交換準備 出産前にビタミンKやスルフォンアミドを乱用しないこと。
(ii)産後の予防
1.新生児.特に未熟児は.ビタミンK3.スルホンアミド.安息香酸ナトリウムカフェインとサリチル酸や他の薬剤を使用しないでください。 新生児用ミコフェノール.ネオマイシンII.スルファメトキサゾールなどの薬剤で新生児感染症を予防するべきではありません。
2.黄疸が早期に発生し.急速に進行する場合（ビリルビンが10mg/dl以上）.遊離ビリルビンが血液脳関門を通過するリスクを減らすため.早期に血漿またはアルブミンを投与し.同時に光線療法を実施する必要があります。 治療と予防の両方が可能です。
高度の非抱合型ビリルビン血症の新生児では.しばしば窒息が併存する。 低酸素血症.低血糖.アシドーシスは血液脳関門の透過性に影響を与えるが.時間的に修正することが可能である。 高非抱合ビリルビン血症に陥って核黄疸を発症するリスクを回避または低減することができる。
4.薬物療法酵素誘導剤：そのようなフェノバルビタール.ニコチンアミドなど.その共役ビリルビンに非共役ビリルビン.および毛細血管の胆管.胆道効果の透過性を向上させることができるように.ブラケットのグルクロニルトランスフェラーゼを刺激することができますが.効果は遅い.光治療の普及アプリケーションは.あまり適用されているので.されています。
5.血液交換療法 新生児高逆ビリルビン血症の発症を注意深く観察しながら.血液の分配.血液交換前のアルブミン塗布など.血液交換の準備を万全にすること。
6.血液脳関門機能が不完全な未熟児.低出生体重児.血液脳関門が開いている黄疸児の場合.眠気.無反応.低血圧.注視が現れたら血清ビリルビンがそれほど高くなくても.十分に注意し発見と介入をする必要があります。 臍帯血ビリルビン値が3d以内に3mg/dl以上.24h以内に6mg/dl以上.48h以内に9mg/dl以上.72h以内に12mg/dl以上の新生児に対して早期介入と光線療法を行う報告がある。 総症例数は100例を超え.小児の状態に応じて間欠的光線療法と連続的光線療法を使い分け.ビリルビン脳症を発症した症例はなく.死亡例もなく.優れた治療成績が得られています。
高ビリルビン血症の重症例では.交換輸血療法を行い.子供の命を救います。 高ビリルビン血症が軽度の場合は.ニクロサミドやフェノバルビタールなどの薬物療法を行うこともあります。 血漿やアルブミンは.ビリルビン脳症の発生を防ぐため.特に未熟児の早期適用に限定され.ガンマグロブリンの大量点滴は新生児の溶血性疾患による高ビリルビン血症を治療できることも試験中である。 この結果から.メタロポルフィリンは新生児高ビリルビン血症やビリルビン脳症の予防・治療において幅広い応用の見込みがあり.従来の予防・治療法よりも積極的な意義を持っていることがわかりました。
第三に.核黄疸を発症した人に対しては.各段階の症状に応じて対症療法を行う。 後遺症の段階は.生涯の障害につながる子供でも.知的発達や運動発達のための早期介入を導く可能性があり.医師の治療に協力することが最善であると考えられる。