放射線治療は.上咽頭がんに対する標準的な治療法であり.遠隔転移のない患者さんに対して選択される治療法です。 20世紀末以降.精密な放射線治療技術（特にコンフォーマル・強度変調放射線治療）の普及により.局所制御率は著しく向上し.遠隔転移が主な失敗の原因となっています[1-4]。 遠隔転移が失敗の主な原因になっています。
上咽頭がんのリンパ節転移率は高く.初診時に頸部のしこりを訴える患者さんは約40～50％.検査で頸部のリンパ節に転移が見つかる患者さんは70％以上と言われています。 上咽頭癌の血液を介した遠隔転移の割合は高く.初期治療患者の約10％～13％を占め.死亡した患者の遠隔転移の割合は約45％～60％と高い[5]。したがって.臨床診断における早期患者の割合は低く.上咽頭癌の包括的な治療が不可欠である。 中・後期上咽頭癌の治療において.化学療法と放射線療法を併用することで.局所制御率の向上と遠隔転移率の低下が可能となり.全生存率と無腫瘍生存率が向上することが示されています。 現在.ネオアジュバント化学療法.同時化学療法.アジュバント化学療法.緩和化学療法.化学療法増感.および上記の化学療法の併用に関する臨床研究が中国および海外で広く実施されています。
I. ネオアジュバント化学療法
ネオアジュバント化学療法とは.放射線治療の前に行う化学療法で.導入化学療法とも呼ばれる。 ネオアジュバント化学療法のメカニズムは.潜在的な微小転移を死滅させることで遠隔転移のリスクを低減し.放射線治療前の原発性鼻咽頭腫瘍や頸部転移リンパ節への負荷を軽減し.放射線治療計画の立案を容易にすることで局所・領域制御を改善することである。 ネオアジュバント化学療法は.放射線治療前の患者の全身状態が良好で化学療法への耐性があること.放射線治療による線維化がなく.腫瘍の血液供給が良好で化学療法薬の分布と作用が促進されること.などの利点がある。 しかし.化学療法を先に行い.局所放射線治療を遅らせると.放射線治療の増感効果が弱まり.放射線治療抵抗性の腫瘍細胞に対する抑制効果も弱まり.さらに.化学療法は腫瘍細胞の再増殖速度を加速させる可能性があるため.放射線治療の増感効果は期待できません。
1989年.国際上咽頭癌研究会（INCSG）とアジア・オセアニア臨床腫瘍学会上咽頭癌研究会（AOCAS）は.ほぼ同時にネオアジュバント化学療法の価値を検証する大規模多施設前向き臨床研究を組織した。 前者は.アルジェリア.クロアチア.ギリシャ.フランス.マレーシア.モロッコ.ポルトガル.サウジアラビア.スペイン.トルコの施設が参加し.Bleomycin.Epirubicin.BLM+EPI+DDPの3コースのネオアジュバント化学療法が使用されました。 追跡期間中央値は49ヶ月。ネオアジュバント化学療法は放射線治療単独と比較して.局所再発と遠隔転移の発生を有意に減少させ.無病生存率を改善したが.全生存率を改善できなかった。治療関連毒性は死亡率8％と関連していた[6]。 後者の研究では.東南アジアの6つの治療施設を対象に.EpirubicinとDDPによる化学療法を2～3コース行い.登録症例数は334例（HoのステージIII.IVまたはN≧3cm）.そのうちネオアジュバント化学療法群167例.放射線治療単独群167例.追跡期間の中央値は30ヶ月.ネオアジュバント化学療法は放射線治療単独と比較して無再発生存率を向上させませんでした。 しかし.すべての治療を終了し.治療効果を評価できた286例（ネオアジュバント化学療法134例.放射線治療単独152例）では.無再発生存期間が延長する傾向があり.P=0.053.遠隔転移と全生存期間には統計学的有意差は認められなかった。 さらに.N > 6 cmの患者を対象とした解析では.ネオアジュバント化学療法は無再発生存率を改善したが.遠隔転移率を低下させることはできず.全生存率は改善する傾向にあった[7]。Chuaら[8]はさらに.香港のAsia-Pacific Nasopharyngeal Carcinoma Study Groupに登録された183人の患者の長期転帰を分析し.追跡調査の中央値は70カ月であった。 ネオアジュバント化学療法レジメンはDDP＋5-FU＋BLMの2コースで.ネオアジュバント化学療法に登録したのは219例.放射線療法単独は221例で.85％の症例が5年以上フォローアップされていた。 T3.T4ステージの患者においては.ネオアジュバント化学療法群で局所無再発生存率が有意に高かった[9]。
上記のプロスペクティブ・ランダム化臨床研究の結果と.より大規模な症例を対象としたいくつかのレトロスペクティブ研究の結果[10]から.ほとんどの研究でネオアジュバント化学療法はT期およびN期の進行した患者の局所領域制御率を改善し.いくつかは遠隔転移率の低下を示したが.大半の研究では長期予後に関わる全生存期間の利益は示さなかった。
II. 同期化化学放射線療法
同期化化学放射線療法とは.放射線治療と同時に化学療法を行うことです。 化学療法剤による腫瘍細胞の直接死滅.腫瘍細胞周期の同期化とG2/M期での停止.腫瘍細胞への亜致死ダメージの修復を阻害することによる放射線治療の殺腫瘍効果の増大.などによって作用します。 他の併用化学放射線療法と比較して.同期化学放射線療法の利点は.放射線療法との相乗効果があること.腫瘍の血液供給が破壊されないこと.ネオアジュバント化学療法後の腫瘍の増殖促進がないこと.放射線療法の出現が遅れないこと.などである。 その主な目的は.局所制御を改善するだけでなく.他の頭頸部腫瘍で実証されているように.遠隔転移の発生率を低下させることである。 局所障害（特にリンパ節再発）は遠隔転移の発生と正の相関があることが多くの研究で示唆されており.放射線同時照射が遠隔転移を減らすメカニズムは.化学療法剤による微小転移の死滅と局所制御の改善による遠隔転移率の低減であると考えられる。 同時放射線治療群の化学療法レジメンは.放射線治療1週目と5週目に低用量PFレジメン（DDP 20mg/m2 , 5-FU 400mg/m2 , 96時間持続点滴）。全群の追跡期間中央値は65カ月で.同時放射線治療群は放射線治療のみ群と比較して5年無増悪生存率と全身生存率が著しく高かった（それぞれ 71.6% 対 53.0%, P = 0.0012 と 72.3%）．Chanら[12]は香港で行われた前向き研究の結果を分析し.さらに放射線同時照射がT3-4期の患者において無増悪生存率と全生存率を有意に改善することを示した。 と全生存期間です。
Langendijkら[13]とBaujatら[14]は.それぞれ2004年と2006年に.局所進行性上咽頭癌に対する放射線療法の効果に対する化学療法の効果を分析するために.1975年以降の無作為化p二重盲検および設定対照臨床試験をまとめた文献データおよび独立データベースに基づく2つのメタアナリシスを報告している。 化学療法は.放射線療法を併用した局所進行中咽頭癌に対して.主に同時化学放射線療法群で5年全生存率6％.無病生存率10％の絶対的利益をもたらしたが.ネオアジュバントおよびアジュバント化学療法は.全生存率を有意に向上させなかった。
同時化学放射線療法に最適な化学療法剤とレジメンは議論されています。 最も一般的に使用されているレジメンは.単剤を毎日少量ずつ投与する方法.単剤を毎週投与する方法.単剤と併用で3週間に1回投与する方法です。
III.アジュバント化学療法
アジュバント化学療法とは.放射線治療後に行う化学療法のことです。 Rossiら[15]は.イタリアのミラノで行われたプロスペクティブ臨床研究の結果を報告している。この研究では.II-IV期（Hoの病期）の患者229人を放射線治療＋補助化学療法群（113人）と放射線治療単独群にランダムに分割し.放射線治療と補助化学療法を併用した。 術後補助化学療法群では.放射線治療後にVCA（VCR.CTX.ADM）を6コース投与し.術後補助化学療法を受けなかった患者は13名.6コース以上の化学療法を受けた患者は24名.重度の急性毒性反応により6コースの化学療法を完了しなかった患者は6名である。台湾ではChiら[16]がIV期（M0）の患者157人を補助化学療法群と放射線治療のみの群に無作為に分け.DDP（20 mg/m2 ）.5-FU（2200 mg/m2 ）.テトラヒドロ葉酸（120 mg/m2 ）を24時間点滴し.週1回放射線治療を計9回行い.追跡期間中央値は49.5カ月であった。 5年局所無再発生存率（54.4% vs 49.4%）.局所無再発生存率（49.4% vs 51.3%）.遠隔無転移生存率（59.6% vs 58.4%）.総合生存率（54.4% vs 60.5% ）は両群間に統計的有意差は認められなかった。中等度と重度の急性毒性は放射線療法単独群より補助化学療法群の発生率が著しく高く.致命的急性毒性が6例に発現している。 中等度及び重度の急性毒性反応の発生率は.放射線治療単独群に比べ.補助化学療法群で有意に高くなった。 したがって.アジュバント化学療法は.もはや局所進行患者の治療ではなく.他の化学放射線療法に基づいて遠隔転移をさらに制御するためのフォローアップ手段として用いられている。
IV.同時・アジュバント化学療法の併用
アジュバント化学療法の主目的が遠隔転移の発生を抑えることであるのに対し.放射線治療との同時併用では化学療法の投与量が少なく.遠隔転移に対する効果が不明であることを考慮し.多くの研究者が進行上咽頭癌患者の治療において両者を併用しています。 現在.放射線治療＋アジュバント化学療法の同時進行に関するプロスペクティブな解析は主に4つある[17,18,19,20]。局所進行上咽頭癌の放射線併用療法における大きなブレークスルーは，AL-sarrafらによる0099試験の報告[16]に端を発する。これは，米国のSWOGが放射線治療腫瘍学グループ（RTG）と東方協力腫瘍学グループ（ECOG）の参加を得て開始した前向き臨床試験で，ランダム化比較法により，III期およびIV期（1987 AJCC/UICC）の患者が，局所進行上咽頭癌の放射線療法と放射線治療による治療との併用療法を受けている。 化学療法群の化学療法レジメンは.放射線治療期間の1.22.43日目にDDP 100mg/m2を静脈内投与し.その後DDP 80mg/m2 d1.5-FU 1,000mg/(m2.d) d1〜d4を1コースとして.4週間ごとに繰り返し.合計3コース投与されました。 登録された症例数は193例で.そのうち解析可能な症例は147例（化学療法群78例.放射線単独群69例）であった。 3年無増悪生存率は化学療法群69％.単剤療法群24％.P < 0.001.3年全生存率は化学療法群78％.単剤療法群47％.P < 0.005 であった。 Hoffmanら[21]は.1989年から1997年（AL-sarrafら[16]の報告が発表される前）には.III期およびIV期の患者のうち.同時アジュバント化学療法を行ったのは全体の38.2％に過ぎないことを示した。一方.1998年から2001年（AL-sarrafら[17]の報告が発表される前）では.同時アジュバント化学療法を行った症例の割合は38.2％に過ぎないことを示した。1998年から2001年（AL-sarrafら[16]の発表後）には.同時およびアジュバント化学療法の使用は65.1％に達した。 このことから.米国では局所進行性上咽頭がんに対して.同時併用化学療法とアジュバント化学療法の併用が徐々に標準治療となってきていることがわかります。 しかし.この研究では無増悪生存期間が短く（平均13ヶ月）.放射線治療のみの群では3年無増悪生存率が低いため.アジア諸国や香港では賛否両論がある。 香港のChanら[22]は.放射線治療のみの群では無病生存率72％.2年生存率80.5％と報告したが.これは同時にアジュバント化学療法を行った米国の研究での無病生存率とほぼ同じであった。 これは.香港の放射線治療医が使用する放射線治療の線量強度が高いためなのでしょうか？それとも.米国とアジアの患者の組織型の違いが放射線治療の効果に影響しているのだろうか（中国南部や香港.東南アジアの有病率の高い地域ではWHO3型患者が90％以上であるのに対し.本調査では40.8％）。それとも.このグループの患者さん（26.7％）が.化学療法の毒性作用のために計画通りに治療を完了できなかったことが.結果に偏りを生んだのでしょうか？1997年9月.Weeら[18]はシンガポールで同様の前向き研究を計画し.221人の患者を登録した。45％がIII期.54％がIV期（1997年AJCC/UICCステージ）で.組織型はすべてWHOタイプ2および3。同時化学療法レジメンはDDP 25 mg/m2をd1からd4.放射線治療の1.4および7週目に投与.補助化学療法はDDP 20 mg/m2, d1 からd4.5-FU 1 000 mg/m2をd1からd4.11.15および19週に投与されるものである。 その結果.放射線治療単独群では5名が様々な理由で計画通りに放射線治療を完了せず.化学療法群では83名（74％）がすべての化学療法を完了せず（29％が同時期に完了せず.31％が補助化学療法を受けず.35％が補助化学療法の用量・コースを減らすか他の薬剤に置き換える）.追跡調査の中央値は3.2年.化学療法群では放射線治療単独群と比較して累積遠隔転移率が減少していたことが示されました。 2年累積遠隔転移率は13％減少（P = 0.002 9）.3年無病生存率は19％増加（P = 0.009 3）.3年全生存率は15％増加（P = 0.006 1）しました。 著者らは.今回の研究で0099試験の結果を確認したと結論づけたが.本試験の化学療法群では.計画通りに治療が完了しなかった症例が多くあった。 アジア人集団における0099試験の化学療法レジメンの臨床結果をさらに検証するため.1999年に香港で.香港の6病院とカナダのトロントの1病院が参加して.同時進行＋補助化学療法の多施設共同前向き臨床試験が組織されました。 同時化学放射線治療レジメンは0099試験と同じであり.Leeら[19]は.1999年から2004年にかけて.合計348人の患者が登録され.各群2人が治療プロトコール計画に従って治療されなかったこと.同時化学放射線治療群の65％が6コースすべての化学療法を完了し.79％が5コース以上の化学療法を受けたこと.グレード4の急性毒性反応の発生率は同時化学放射線治療群の方が有意に高かったことを報告し.また.放射線療法を受けた患者は.放射線療法を受けた患者と比較して.より多くの毒性反応が見られたことを報告しています。 追跡期間中央値は2.3年で.3年無再発生存率は放射線治療単独群より同時照射群で有意に高く（72％対62％.P = 0.027）.局所領域無再発生存率は放射線治療単独群より有意に高かった（92％対82％.P = 0.005）が.無転移生存率と全体生存率は両群で統計的な差は認められなかった（76%対73%.P = 0.005) 。 Kwongらの研究[20]では.Cox回帰分析により.同期化学放射線療法は全生存に影響を及ぼす独立した因子であることが示された。 一方.アジュバント化学療法は腫瘍の制御と生存のいずれにも有意な効果はなく.生存に対する同期化学放射線療法＋アジュバント化学療法の効果は主に同期化学療法の機能であった。 上咽頭癌に対する化学療法を併用した放射線治療は.臨床例によってその効果は様々であるが.化学療法の毒性および合併症が起こりやすいことに留意する必要がある。 Chanら[12]は.急性粘膜炎の発生率が13％.消化管反応の発生率が12％.血液毒性の発生率が14.8％.10％を超える体重減少の発生率が23.6％と.放射線治療同期化群でグレード3～4の副作用が有意に増加したと報告した。 Weeら [18] は.同時進行の放射線治療でグレード3の粘膜炎が75％発生し.化学療法の投与量が40％減少し.術後補助化学療法が必要量完了しなかったのは58％であったと報告した。 VUMCA I試験（第III相臨床試験）において.治療関連死亡率は8％と報告されています[6]。 したがって.化学療法と放射線療法の併用は.進行したNPCの治療効果を改善することができますが.治療の毒性副作用を著しく増加させるので.臨床作業において真剣に考慮する必要があります。 このように.有効性が高く.毒性の低い新しい抗腫瘍薬の探索は.今後も緊急の課題である。
V. 緩和化学療法
遠隔転移を有する患者さんにとって.全身治療としての化学療法の意義は大きく.多くの論文で化学療法により長期生存が可能な患者さんが少なからず存在することが報告されています。 また.放射線治療後に再発した患者さんは.再発から最初の放射線治療コースまでの間隔が短いこと.放射線治療による重篤な後遺症など.多くの要因の制約から化学療法を検討することができます。
白金製剤の使用は.緩和化学療法において画期的なものである。 シスプラチン単剤療法とカルボプラチン単剤療法の奏効率はそれぞれ28％と22％と文献に報告されています[23]。 1980年代の研究では.シスプラチンベースの併用化学療法は.単剤および非白金製剤ベースの併用化学療法と比較して.奏効率がさらに向上することが示された（～50～90％.CR～5～30％）。 シスプラチン＋5-Fuは徐々に標準的な一次化学療法レジメン（シスプラチン.100mg/m2；5-Fu.1000mg/m2.3-5日点滴）となり.66-78％の奏効率と11ヶ月の生存期間の中央値が報告されている[24,25]。 1990年代には.化学療法の効果を最適化するために.3剤以上の多剤併用が試みられた研究もありました。 いくつかの第II相臨床試験では.奏効率の大幅な向上が報告されましたが.それに応じて毒性作用や付随する感染症による死亡が増加しました。 欧州の研究では.DDP＋ブレオマイシン＋5-Fuの3剤併用で80％の持続的奏効率（CR20％）が報告された[26]。 しかし.アジアからの研究ではこのような結果は得られず.代わりにグレード3-4の好中球減少が36％の症例で発生し.3名の感染症による死亡が確認されました[27]。 4-5剤の組み合わせを用いた他の研究では.奏効率は52-86％で.グレード3-4の好中球減少症の発生率は80％以上と劇的に増加し.治療関連死亡率は9％に増加したと報告されています。 多剤併用化学療法は奏効率を向上させるが.それに見合う生存率を向上させず.毒性も増加するため.緩和ケアの原則にそぐわないものであった。
VI.進行性上咽頭癌に対する一般的な化学療法レジメンとその留意点
(i) 併用±アジュバント化学療法レジメン（文献上の代表的な無作為化 p 二重盲検群およびセットコントロール群の第Ⅲ相臨床試験プロトコール）。
⒈（放射線治療と同時投与）.シスプラチン（DDP）100mg/㎡.静脈内.1日目.22日目.43日目に投与。
(放射線治療終了後に投与）.DDP 80mg/m2.静脈内.1日目。
5-Fu 1,000mg/m2を1～4日目に持続点滴静注する。
DDP + 5-Fu レジメン 21日おきに1サイクル.4サイクル。
注意事項
(1) 放射線治療とアジュバント化学療法の併用は.口腔粘膜炎や摂食・嚥下障害を増悪させることがあるので.集中的な対症療法と栄養補助療法に注意する。
(2) 主な副作用は.骨髄抑制.悪心・嘔吐.皮膚粘膜反応などである。悪心・嘔吐は主にシスプラチンによって引き起こされ.制吐剤を使用する。
(3)シスプラチンの水和物。
(4) フルオロウラシルにより手足症候群が発現することがあるので.減量又は中止すること。 Cox-2阻害剤セレコキシブにより.手足症候群の発現を抑制できることが報告されている。
PEEK（放射線治療と同時投与）.シスプラチン（DDP）25mg/m2を1～4日目；22～25日目；43～46日目に静脈内投与。
(放射線治療終了後に投与）.DDP 80mg/m2.静脈内.1日目。
5-Fu 1,000mg/㎡.点滴.1～4日目。
DDP + 5-Fu レジメン 21日おきに1サイクル.4サイクル。
注意事項：上記に準ずる。
DDP 40mg/m2を週1回.8週間点滴静注。
注意事項
(1) 放射線治療の併用により.口腔粘膜炎や摂食・嚥下障害が増悪することがあるので.集中的な対症療法や栄養補助療法に注意する。
(2) 主な毒性副作用は.骨髄抑制.悪心・嘔吐.皮膚粘膜反応等であり.悪心・嘔吐は主にシスプラチンによるもので.制吐剤を使用する。
(3)シスプラチンサングラス
を歌った（放射線治療と同時）.DDP 20mg/m2を点滴.1～4日目.22～25日目。
5-Fu 400mg/m2を1～4日目.22～25日目に持続点滴静注。
DDP + 5-FU レジメンを21日おきに2サイクル。
注意：シスプラチン＋フルオロウラシルの場合も同様です。
パクリタキセル（PTX）50mg/m2を週1回.7週間静注するなど.（放射線治療と併用して）注意すること。
注意事項
(1) 放射線治療の併用により.口腔粘膜炎や摂食・嚥下障害が増悪することがあるので.集中的な対症療法や栄養補助療法に注意する。
(2) 主な毒性副作用は.アレルギー反応.顆粒球減少症.パクリタキセルは関節痛や筋肉痛を引き起こす可能性がある。
(3) パクリタキセル点滴の6～12時間前にデキサメタゾンを経口または静脈内投与（具体的な投与量はメーカーの説明書を参照）.パクリタキセルに対するアレルギー反応を防ぐために点滴の30分前にベナドリル50mgを投与することができる。
(4) 予防的なデキサメタゾンが必要であるため.糖尿病の患者には注意して使用すること。 パクリタキセルは.コントロールされていない糖尿病の患者には使用を避けるべきです。
(ii) ネオアジュバント化学療法レジメン（文献にある代表的な無作為化二重盲検比較第Ⅲ相臨床試験プロトコール）。
DDP 60mg/m2を1日目に静脈内投与。
エピルビシン（EPI）110mg/m2.静脈内注射.1日目。
これを3～4週間おきに2～3サイクル繰り返す。
注意事項
(1）主な毒性は.骨髄抑制.悪心・嘔吐.皮膚粘膜反応など。悪心・嘔吐は主にシスプラチンに起因するため.制吐剤を使用すること。
(2)シスプラチンの水和物。
(3) エピルビシンの累積投与量は900mg/m2を超えないこと。
PEC DDP 80mg/m2を1日目に静脈内投与。
5-Fu 800mg/m2を1日目から4日目まで持続点滴静注。
3 週間ごとに 2 サイクル繰り返す。
注意：シスプラチン＋フルオロウラシルのレジメンは上記と同様です。
3）DDP100mg/m2.点滴静注.1日目。
5-Fu 800mg/m2を1日目から5日目まで持続点滴静注する。
ブレオマイシン 10mg/m2を1日目と5日目に静脈内投与または筋肉内投与する。
これを3～4週間ごとに繰り返し.合計2～3サイクル行う。
注意事項
(1)シスプラチン＋フルオロウラシルレジメンに準ずる。
(2)ブレオマイシンは.10分以上かけてゆっくり静脈内投与すること。 注射後の発熱反応はよく見られ.アナフィラキシーによる死亡例もあります。 皮膚の色素沈着を引き起こす可能性がある。 長期投与により肺線維症を引き起こす可能性がある。 累積投与量が400mgを超えない場合.投与に伴う肺線維症の発生率が極めて高くなる。
(iii) 緩和的化学療法レジメン
シスプラチン 80-100mg/m2を1日目に静脈内投与。
または30mg/m2を1日目から3日目に静脈内投与する。
フルオロウラシル 1,000mg/m2.持続点滴.1～4日目。
3 週に 1 回.4～6 サイクルを適宜実施。
注意：シスプラチン＋フルオロウラシル併用療法も同様とする。
PAPER パクリタキセル 135mg/m2 3時間以上かけて点滴.1日目。
オア
ドキソルビシン 100mg/m2を1時間かけて点滴.1日目。
シスプラチン 75mg/m2.点滴.1日目。
3週間ごとに.適宜4～6サイクルを検討する。
注意事項
(1) 主な毒性は.アレルギー反応.顆粒球減少症.悪心・嘔吐.悪心・嘔吐は主にシスプラチンが原因なので制吐剤を使用する.パクリタキセルは関節筋痛.ドキソルビシンは体液貯留が起こる可能性がある.などです。
(2)シスプラチンの水和物。
(3) パクリタキセル点滴静注の6～12時間前にデキサメタゾンを経口又は鎮静剤で投与し（具体的な投与量はメーカーの説明書を参照）.パクリタキセルに対するアレルギー反応を防ぐ目的でベナドリル50mgを筋肉内注射の30分前に投与することができる。
(4) 体液貯留を防ぐため.ドキソルビシン投与3日前からデキサメタゾン7.5mgを1日2回経口投与する。 点滴開始後15分以内に医療従事者が立ち会い.血圧.呼吸.脈拍.アレルギー反応などを注意深く観察する必要があります。
(5) デキサメタゾンの予防的使用が必要であるため.糖尿病患者には慎重に使用すること。 パクリタキセルは.コントロールされていない糖尿病の患者には使用を避けるべきです。