精索静脈瘤は.精索への静脈還流が阻害されて血液が停滞し.海綿状神経叢が伸長.拡張.蛇行する疾患である。
近年では.VCは早ければ幼少期や思春期に発症し.海外の統計では4.1%.国内の報告では5.7%と発症率が高く.年齢とともに発症率が上がるというのが多くの学者の見解です。 そのため.青少年のVCの治療に注目が集まっています。 本稿では.近年のVCに関する研究の進展について概観する。
I. 解剖学と病因
精巣への血液供給は.白色精巣動脈.精管動脈.挙筋動脈から行われます。 精巣と副睾丸の静脈は収束して台形叢を形成し.その大部分は鼠径管をさかのぼり腹輪で収束して内精索静脈という1本の静脈を形成する。 左の内精神静脈は第1腰椎の下縁で直角に左腎静脈に合流し.右は第2腰椎で鋭角に下大静脈に合流する。
VCは約90％が左側に発生し.両側は20％以下.右側だけの場合はさらにまれです。 左側の発生率が高いのは.左の精巣静脈の独特な解剖学的構造と表裏一体である。
まず.先天性静脈弁の欠損や不完全な閉鎖により静脈還流圧が上昇することがVCの主な原因と考えられているが.剖検により正常な精巣静脈の多くには弁がないことも判明している。
次に.左内精索静脈は外側より約8cm長く.直角に左腎静脈に注入されるため.血流の抵抗が大きくなりますが.この解剖学的構造は一般的ですが.すべてのケースに当てはまるわけではないので.それだけが原因というわけではありません。
第三に.腹部大動脈と上腸間膜動脈の間を走る左腎静脈が圧迫されやすいナットクラッカー現象（近位ナットクラッカー現象）と.左総腸骨静脈が左総腸骨動脈に圧迫されて左精索静脈の戻りを阻害する現象（遠位ナットクラッカー現象）である。
結論として.VCの発生は様々な解剖学的要因に影響されると考えられており.明確な単一の原因因子は存在しない。
II. VCと男性不妊症
古代ギリシャ時代には早くもケルススがVCが精巣の発育に影響を与えることを指摘している。 世界保健機関（WHO）は.男性不妊症の主な原因としてVCを挙げており.原発性不妊症の約35％.二次性不妊症の最大75％がVCを患っているとされています。
VCが男性不妊症を引き起こす正確なメカニズムはまだ解明されていない。 近年.研究の進展に伴い.内分泌かく乱作用.高精巣温度.低酸素.酸化ストレス.循環毒素の蓄積.遺伝性疾患.自己免疫などが生殖細胞の増殖低下やアポトーシスを引き起こし.最終的に不妊につながると考えられており.酸化ストレスが主原因と考えられています。
1. VCによる後遺症
(1）精巣形成不全は.青年期の患者の精巣に及ぼすVCの最も大きな影響である。 正常児の左右の精巣容積の差は2mlを超えないようにする。 性的成熟による思春期の精巣容積の個人差を考慮し.一般に片側の精巣容積を正常コントロールとして使用する。
さらにMo riらは.VCの程度の違いと精巣形成不全との関係について検討し.II度およびIII度の小児における左精巣容積減少の発生率は正常児に比べて有意に高く.II度とIII度との間には有意差がないことから.精巣形成不全とVC度には有意差がないことが示唆されました。
(2) 造精機能障害 成人では.造精機能障害は主に精子濃度や運動率の低下.病的な精子の増加によって現れる。 手術前後の精巣組織の生検により.VC患者では.主に生殖細胞の成熟障害を引き起こす.生殖上皮の剥離.ライディッヒ細胞の増殖.生殖管の基底膜の肥厚.管腔の狭窄.間質性線維化などの一連の組織学的変化が確認されました。
Iafrateらは.VC患者の静脈では.線維性結合組織が徐々に増加し.絨毛性血管が徐々に減少するか.あるいはそれらが消失することを見いだした。 これらの変化は.発症当初は左の精巣に限局していることが多いのですが.進行するとやがて右の精巣にも及ぶため.早期の治療が望まれます。
2.考えられる病的メカニズム
(1) 酸化ストレス精子形成期には.高活性な細胞から大量の活性酸素種（R()S）および活性窒素種（RNS）が産生される。 この2つは.抗酸化物質（スーパーオキシドジスムターゼSOD.ビタミンEなど）の働きによって.ダイナミックなバランスを保っているのです。 男性不妊症のVC患者では.脳室内の活性酸素と活性酸素の濃度が上昇し.抗酸化物質の濃度が低下していることが分かっており.両者のバランスが崩れることで酸化ストレス（OS）が生じ.精子や精巣組織にダメージを与えることが分かっています。
白石らは.VC手術前後の4 HNEの発現量を比較した結果.手術後に4 HNEの発現量が有意に減少することを見出し.精巣組織の酸化ストレスが高い患者には手術を検討すべきと結論付けました。 コエンザイムQ10は一般的な抗酸化物質であり.FestaらはVC患者にコエンザイムQ10を経口投与することで抗酸化治療の実現性を示唆した。
(2) 精巣の低酸素症 最近の研究では.VCが静脈還流の停滞と静水圧の上昇を引き起こし.精巣の局所的な低酸素症を引き起こし.最終的に精巣組織にダメージを与えることが分かってきました。 また.精巣組織は低酸素とともに.血管内皮増殖因子（VEGF）などの活性因子の発現を上昇させ.新しい血管の形成を促進することで低酸素を補っている。
近年.低酸素誘導因子-la（HIF-la）の研究が盛んに行われており.組織の低酸素に反応して発現が増加し.組織の低酸素を補うために血管壁のリモデリングや新生血管の形成を促進します。 さらに.Minutoliらは.ポリデオキシヌクレオチド（PDRN）が組織の低灌流時にA2A受容体に結合し.VFGFの産生を促進することを発見しました。 ELVマウスを用いたさらなる研究により.PDRNの外因性投与もVC誘発性精巣障害の軽減に有効であることが示された。
(3) 精巣温度の上昇 陰嚢および精巣の温度上昇は.精巣機能不全の最も可能性の高い原因として認識されています。 正常な状態では精巣の温度は体温より1℃～2℃低い35℃～36℃ですが.VCでは静脈の拡張により陰嚢の温度が平均2.6℃上昇するそうです。
Kanterらは.マウスの研究で.陰嚢温度が高いと増殖細胞の核抗原発現が低下し.ターミナルデオキシリボヌクレオチジルトランスフェラーゼを介したin situニックエンド標識活性が上昇し.セルトリ細胞や精母細胞のミトコンドリアの分解や平滑小胞体の膨潤が起こり.精子形成に影響を与えることを見いだした。 さらにChanらは.熱ショックタンパク質（HSP）70および90の発現が陰嚢の温度が高くなると上昇し.osと密接に関連し.最終的にアポトーシスに至ることを指摘した。
III. 診断
1.身体検査
通常.若年性VCは無症状で.陰嚢の腫脹や精巣の不快感で時々受診する程度なので.診断は日常の身体検査に頼ることになります。 検査中は.暖かい部屋で立位と仰臥位で被験者を寝かせ.症状の変化を観察する。 一般的な診断基準は.触診ではわからないがバルサルバテストでわかる場合があるI度（軽度）.触診では異常が見られず静脈が拡張しているII度（中等度）.静脈瘤がミミズの塊のように見え.触診や視診で極めて目立つIII度（重度）である。
一次性VCでは.立位で症状が現れ.仰臥位で消失するが.二次性VCでは.体位変換しても症状に大きな変化はない。 バルサルバ法は.局所症状が明らかでない方の検査に使用することができます。 また.身体検査により.睾丸の感触や大きさを事前に把握することができます。
2.補助的な検査
身体検査の主観的性質を考慮し.VCの診断の補助としてカラードップラー超音波検査.静脈造影.放射性核種陰嚢シンチグラフィーなど多くの客観的検査が用いられることが多い。
(1) 精巣の体積を測定することにより.精巣の障害を知ることができる。 多くの学者は.VCが重症であればあるほど.患側の睾丸が小さくなると考えています。 測定方法としては.目視比較.サイジング.プラダー型.タキハラ型.超音波などがあります。 近年.精巣の大きさを測定する方法として.Bモード超音波検査が最も精度が高いとされています。
精巣容積の計算式は.精巣容積（ml）＝精巣長（mm）×幅（mni）×厚さ（mm）×0.521です。 思春期前期の正常精巣容積は約1～2mlで.通常3mlを超えると思春期の始まりとされます。 11～16歳では16mlまで増え.精巣サイズの左右差はありますが統計的に有意な差はないと言われています。 左右の睾丸の大きさに統計的に有意な差はない。
VCの小児では.精巣の萎縮指数が精巣の発達の指標として有効である。 Robinsonらは.思春期の患者において.atrophy indexが20％以上.最大逆流速度が38cm/s以上の場合.経過観察が有効でないことが多く.手術の適応となると述べている。
(2) 精液分析 成人VC患者では.精子濃度や運動率の低下.病的な精子の増加が見られる。 VCの外科的治療後.約70％の患者にこれらの指標の改善が見られ.特に精子運動率の改善が顕著であった。
多くの著者は.青年期の精液に対するVCの影響は成人と同様であると考え.現在では青年期の患者の精巣の機能を評価するために精液分析が用いられています。 また.最近.Zylbersztejnらは.思春期の患者の精液をプロテオームレベルで調べ.精子形成や精巣機能に関連するタンパク質の発現異常を発見し.精液分析の新しい方向性を示しています。
しかし.思春期の精液の分析には.第一に.思春期の精液の入手が困難であること.第二に.思春期の精液の分析には.以下のような問題が依然として存在することである。 第二に.思春期の精子は常に成熟状態にあり.特定の精液指標はまだ存在しない。
IV.治療
1.治療のタイミングと効果
(1)治療の有効性 これまで.下肢静脈瘤に対する外科的治療の有効性には疑問があるとする研究者がいた。 しかし近年.いくつかのメタアナリシスにより.VCを有する不妊男性の精子濃度や運動率が外科的治療後に有意に改善し.パートナーの自然妊娠率も上昇することが明らかになっています。 VCの子供の76.5％が.精巣の著しい “キャッチアップ “成長を示した。
(2)治療のタイミング 青年期の下垂体手術のタイミングについては.まだ議論のあるところである。 近年.VCによる精巣障害は病気の初期に起こり.効果的な治療によってこの障害を回復させることができるという見解が広まりつつあります。 しかし.すべてのVCが不妊につながるわけではないこと.未発達な精巣では白色「キャッチアップ」増殖のリスクがあること.思春期の視床下部-下垂体性腺軸が未熟で精液パラメータに個人差があることを考えると.思春期のVCに対する外科治療の適応はまだ統一されていないのが現状です。
最近.ほとんどの研究で.青少年に対する予防的手術は推奨されないと結論付けられています。 手術は.以下の条件を満たす場合にのみ検討すべきである：(i)患側の精巣が著しく縮小している（萎縮指数＞20％.最大逆流速度＞38cm/s）；(ii)生殖能力に影響を及ぼす他の精巣病変がある；(iii)精索静脈瘤が両側で触知できる（グレード3）；(iv)精液分析の異常（年長の青年で）が見られる；(v)陰嚢腫大などの不快感の苦情がある。
2.治療
VCの治療には.外科的治療と保存的治療があります。 ほとんどの学者は.手術は効果的で信頼できる方法だと考えています。 理想的な手術方法は.VCを完治させ.精巣機能に影響を与えないようにし.かつ術後の合併症や再発率を低減できることです。 一般的に行われている手術療法は大きく分けて.開腹手術療法.腹腔鏡／ロボット／顕微鏡技術.経皮的精索静脈穿刺塞栓術の3種類です。 手術の合併症として.脊髄空洞症や精巣の萎縮などがあります。
（パロモ手術は他の2つの手術に比べ再発率が低く.精巣の萎縮もまれです。
しかし.Zampieriらは13〜16歳のVCを持つ122人の小児をPalomoと選択的動脈温存の2群に分け.18歳に達した後に精液分析を行った。
(2) 腹腔鏡／ロボット／顕微鏡技術 近年.低侵襲技術は傷が少なく回復が早いという利点があるため.臨床治療に用いられることが多くなっている。 しかし.術後の脊髄空洞症の合併症が24.5％と高いことも判明しました。 この合併症に対して.近年はリンパ管をより保存できる染色技術を用いることで.逆流の開存性を維持し.脊髄空洞症の発生を抑えることができるようになりました。
従来の腹腔鏡手術では腹部を3カ所切開するため。 近年.単孔式腹腔鏡下手術が考案され.Leeらはその有効性を無作為化比較試験で確認し.後者が従来の腹腔鏡下手術よりも痛みが少なく.回復が早いことを指摘した。 また.最近ではロボット支援腹腔鏡手術（RALV）もVCの治療で試みられていますが.その有効性はさらに明確にされる必要があります。
また.顕微鏡を使った手法も一般的な低侵襲技術です。 Yu Nengwangら：35論文.4,555例の解析から.顕微鏡下精巣結紮術による自然妊娠率.再発率.精巣脊髄炎発症率はそれぞれ42.8%.0.8%.0.6%と.他の手術に比べて有意に優れており.顕微鏡下精巣結紮術の可能性を結論付けています。 “ゴールドスタンダード “です。
(3) 経皮的精索静脈穿刺塞栓術 経皮的精索静脈穿刺塞栓術もよく用いられる方法の一つで.傍系と逆系の2つの方法に分けられる。 この方法の利点は.侵襲性が低く.回復が早いこと.内精索を誤って傷つけることなく内精索静脈の逆流を明確に可視化できることである。 しかし.放射線被曝.誤塞栓.塞栓物質の置換などの潜在的な危険性を考慮し.現在では青少年への使用はあまり一般的ではありません。
V. アウトルック
以上.VCは男性不妊症の代表的な原因であるが.研究が進むにつれ.VCの病因.診断.治療に関する理解が進み.近年では腹腔鏡や顕微鏡などの低侵襲技術の応用により.VC治療の選択肢が広がっている。 今後は.VCによる男性不妊の具体的なメカニズムや.思春期のVC患者における成人不妊の予測指標に焦点を当て.VCのより良い治療の方向性を示すことが必要である