多くの研究により.卵巣がんの中には家族で受け継がれるもの（家族性または遺伝性卵巣がん症候群（FOCSまたはHOCS））があることが分かっています。 これらの家系に属する女性は卵巣がんの発症リスクが高く.そのスクリーニング.診断.カウンセリング.予防管理は.今日の婦人科腫瘍学の分野における大きな関心事の一つとなっています。
1.定義
多くの症例対照研究や臨床報告から.卵巣がんの家族歴が卵巣がん発症の最も重要な危険因子であることが明らかにされています。 詳細な家系解析により.卵巣癌は常染色体優性遺伝と一致する形で家系内で垂直的に伝播することが証明されている。Watsonらは3つの明確なFOCSを定義した。
(1）遺伝性乳がん・卵巣がん症候群（HBOC）：早発性（60歳未満）の乳がんまたは卵巣がんを少なくとも3例持ち.そのうち少なくとも1例は卵巣がんである家系を指します。
(2）遺伝性部位特異的卵巣がん症候群（HBOC）：上皮性卵巣がん（年齢不問）が3例以上あり.50歳以前に乳がんを発症していない家系を指します。
(3）主に大腸がんとして現れる遺伝性非ポリポーシス大腸がん（HNPCC）は.子宮内膜がんや卵巣がんと合併することがありますが.卵巣がんは他のがんに比べて発生率が低く.その診断はAmsterdam/Bethesda基準に基づいています。
2.疫学
家族性卵巣癌は不均一であり.全卵巣癌の5％以上が何らかの形でFOCSに該当する。 Pondeらは.2人以上の卵巣癌の第一度近親者を持つ女性の有病率は最大50％と報告し.このリスクを40歳の女性で10％.50歳で20％.60歳で30％に.70歳で40％と層別している。 そのリスクは以下のように層別されています。 卵巣がんの母娘など.遺伝子キャリアが確認されている女性が.すでに乳がんや大腸がんを患っている場合.生涯リスクは理論上ほぼ100%となります。
卵巣がん患者の親族391人の場合.全体の相対リスクは4.5.事前に決めた人が55歳以下の場合.相対リスクは7.4.逆に55歳以上の場合.一親等の相対リスクは3.7に過ぎなかった。 リスクは.第一度近親者の数.家族の総患者数.世代ごとの患者数.若い患者の数によって増加します。
3.分子生物学的基盤
近年.分子生物学的研究により.強迫性障害の診断根拠が確立され.いくつかの関連する感受性遺伝子が同定されています。 17g12-21に位置するBRCA遺伝子は.最も研究されているFOCS関連遺伝子であり.1990年にHallらによって局在が明らかにされ命名された。 BRCA：24個のエクソンを持ち.そのうち22個はコーディングエクソンであり.ゲノムDNAのl00kb以上を占める。
そのコード化されたタンパク質産物は1863アミノ酸を含み.核内で.細胞周期の制御.DNA損傷修復への参加.DNA損傷応答ノードの制御.様々な特定の転写経路の制御.アポトーシス誘導により腫瘍抑制効果を発揮するが.現在までに同等のタンパク質が同定されていない。 現在までに.BRCA,遺伝子には300以上の変異が確認されており.そのほとんどが短い非機能的なタンパク質産物となる。
FOCSファミリーでは.BRCA遺伝子は常染色体優性遺伝する。すなわち.配偶子レベルで一方の対立遺伝子に変異があると腫瘍になりやすいが.体細胞では欠陥遺伝子は陰性であり.もう一方の正常対立遺伝子が失われたり不活性化することによって悪性腫瘍に移行すると考えられている。 乳がんのリスクは80％以上.卵巣がんのリスクは40％以上と言われています。
しかし.ドイツ系ユダヤ人に見られる185delAG変異や5383insC変異など.いくつかの特定のBRCA変異は.この集団における乳がんや卵巣がんのリスクを低下させる可能性がある。 BR 13gl2-13に局在するCA :遺伝子もFOCSとの関連性が高い遺伝子です。 BRCA:遺伝子は27個のコーディングエクソンを持ち.BRCA,遺伝子タンパク質のほぼ2倍の大きさの390k核タンパク質をコードし.BRCA,遺伝子の変異はすべて比較的短いタンパク質産物を生成します。
Woosterらは.BRCA:遺伝子に関連する家系は乳がんの発生率が高いものの.卵巣がんの発生率はBRCA,遺伝子に関連する家系よりはるかに低いことを発見した。 hM SH 2.hMSH6.hMLH1.hPMS1.hPMS2は.HNPCCとの関連が確認されている遺伝子で.DNA核酸ミスマッチの修復を統括する「ハウスキーピング遺伝子」であります。
HNPCCで最も一般的な変異遺伝子はhMLHIとhMSH2であり.これらはポリ（C A）0-3として現れるマイクロサテライト不安定性.およびその他の単純な反復配列の挿入や欠失によって生じる二本鎖DNAミスマッチによって特徴づけられる。 hNPCC罹患者は通常.ミスマッチ遺伝子の不活性化と腫瘍細胞における対応する野生型アレルの欠失が認められる( 二次攻撃」説）.腫瘍の発生につながる。 しかし.上記5遺伝子のいずれとも関連しないHNPCCおよびHNPCC様家系も多く.突然変異や遺伝子多型など他の未知の感受性遺伝子の存在が示唆されています。 p53遺伝子は.癌遺伝子の代表として.卵巣癌と正の相関があるとされています。 その結果.Li-Fraumeni癌症候群の家系ではLu3遺伝子の配偶子レベルの変異が見られること.Li-Fraumeni症候群以外の感受性家系でもp53遺伝子の配偶子レベルの変異が40％の確率で見られること.家族歴のない肉腫患者では2％以下.対照の一般集団ではほとんど見られないことが判明した。 Lu3遺伝子がFOCSに関与していると推測することは妥当であるが.これまで単発の報告しかなく.病因的な関連性があるかどうかはまだ調査中である。
4.臨床的特徴および病理学的特徴
FOCSの診断には.詳細な家系分析が最も基本的な手段である。 遺伝的異質性を考慮し.家系の完全な記録には発症年齢と乳癌.卵巣癌.大腸癌.子宮内膜癌などの悪性腫瘍の病理報告書を含める必要がある。 しかし.現在では.家族の数が少なすぎること.発症率の変化が些細であること.さらに親族を失うことなどの要因により.発症年齢が早いことがFOCSの重要な特徴となっています。 全米がん協会の研究によると.一般人の卵巣がん発症年齢の中央値は56歳であるのに対し.FOCSのある家庭では47歳と早く.そのうちの約17％は40歳を超えないうちに卵巣がんと診断されることが判明しています。 このことは.病気のスクリーニング.家族計画.予防的手術のタイミングなど.臨床上重要な意味を持つ。
1996年.アメリカのGil daR adner家族性卵巣癌レジストリは.1000の家族性卵巣癌の組織型を分析し.National Association for the Epidemiologic Detection of Cancerのデータと比較した結果.前者は形質細胞性腺癌が優勢（40%対25%）.バーガンディ癌が少ない（3%対12%）ことがわかりました0 200() 年後.センターは126家族を対象に.次の調査を実施しました。 同センターが卵巣がん患者200人の病理型をBRCA遺伝子変異型と組み合わせて解析したところ.BRCA:陽性家系の65人には排液性卵巣がんや接合部腫瘍はなく.BRCA:陰性家系の135人のうち12人が排液性がん.10人が接合部腫瘍を有することがわかりました。 このことから.家族性卵巣癌の病理組織型には.含水腺癌や接合部腫瘍は含まれない可能性があることが示唆された。
5.ハイリスクグループの管理
FOCSファミリーのメンバーには.早期のサーベイランスが必要です。 年1回の骨盤内検査.血清CA検査.経膣超音波検査.カラードップラー超音波検査を行い.卵巣血流の変化を観察します。 これまでの研究で.膣式超音波検査による卵巣がんの検出感度は78％～100％.特異度は98％～99.4％.陽性的中率は11％～87.5％.陰性的中率は98.8％～100％と報告されています。 カラードップラーフローメトリーの使用により.膣式超音波検査の陽性適中率を改善し.偽陽性率を低下させることができる。
卵巣癌の診断におけるCA,, の特異度は97％.陽性予測値は44％.陰性予測値は97％である。 しかし.子宮内膜症.骨盤内炎症性疾患.線維腫性卵巣嚢腫など他の婦人科良性疾患でもCA,, は上昇するため.卵巣がん検診での使用は制限されています。 HBOCを示唆する家族歴のある女性は.乳房自己検診と毎年のマンモグラフィーを受け.HNPCC家族のメンバーも毎年の大腸内視鏡検査と子宮内膜生検を受けなければなりません。
卵巣摘出後のホルモン補充療法による子宮内膜増殖症やHNPCCにおける子宮内膜がんを避けるため.出産経験のある女性や35～40歳以降の女性には.ほとんどの場合.子宮全摘出と両側付属器切除を伴う予防的卵巣摘出が推奨されています。 しかし.予防的卵巣摘出術についてはまだ論争があります。
一方では.卵巣がんのリスクをほぼゼロにする.卵巣がん予防の唯一の有効な手段と考えられています。
一方.卵巣摘出術の後にもリスクはあります。 例えば.FOCSの女性は.臨床死亡率が高く.卵巣がんと予後が似ている腹膜の原発性形質細胞腫乳頭腫を発症するリスクが残っています。また.閉経により卵巣を失うという精神的ストレス.手術のリスク.長期のホルモン補充療法が必要であることなどがあります。
卵巣がんの予防法としては.予防的卵巣摘出術のほか.経口避妊薬もあります。 ピルを3～6ヶ月間服用すると.卵巣がんのリスクが40％減少し.10年以上服用すると.リスクが80％減少し.その予防効果はピルを止めても10～15年持続するという研究結果が出ています。 したがって.予防的な卵巣摘出術を希望しない高リスクの女性には.経口避妊薬が選択肢の一つとなります。 卵巣がんのリスクが高い女性のスクリーニング.診断.カウンセリング.予防管理は.今日の婦人科腫瘍学分野の大きな関心事の一つです。