卵巣がんに対する標的治療の現状と展望
山東大学斉魯病院（済南市 250012） Song Kun Kong Beihua
卵巣がんは.女性の生殖器系の悪性腫瘍の中で最も予後が悪いとされ.現在の標準的な治療法は腫瘍減量手術と術後の白金製剤を中心とした併用化学療法です。 卵巣がんの主な治療法である手術は.ここ数十年大きな進化を遂げていません。卵巣がんの補助療法として最も重要なのは化学療法ですが.新しい化学療法剤が常に登場しており.最新のものではヨンデリス.カンホスファミド.エポチロンなどが第III相臨床試験に進み.良好な治療効果が期待されています。 山東大学斉魯病院婦人科 宋坤
卵巣がんには.手術や化学療法に加えて.究極の治療法といわれる「生物学的療法」があります。 分子生物学の発展に伴い.腫瘍発生の分子メカニズムが解明され.悪性腫瘍の治療ターゲットが次々と登場しています。 がん細胞内の特定のタンパク質や分子を標的として.その機能を調節したり遮断したりする治療法.すなわち分子標的治療薬が開発されています。 これに対応する薬剤を分子標的薬という。 分子標的薬は非細胞毒性薬とも呼ばれ.非細胞毒性と標的性の特徴を持ち.主に腫瘍細胞に対して調節因子や安定化因子として作用し.正常細胞には毒性がないため.化学療法による毒性副作用を回避することができます[1]。 トランスレーショナル・メディシン」のコンセプトのもと.多くの分子標的薬が実験室から臨床へと移行し.近年のASCO年次総会における最も重要な開発動向は.分子生物学製品が大規模に臨床研究に参入したことであり.中でも分子標的薬の臨床研究が注目され.腫瘍治療が新しいマイルストーン時代を迎えると期待されています。 近年の最も重要な開発トレンドは.腫瘍の分子生物学的技術が臨床研究に参入したことである。
分子標的腫瘍治療の標的には.主に腫瘍細胞表面受容体.血管新生.シグナル伝達.アポトーシス.細胞周期調節などのプロセスに関与する分子.およびがん遺伝子や腫瘍誘発因子が含まれます。 分子標的薬は.モノクローナル抗体と低分子化合物の2種類に大別されます。 卵巣癌の分子標的薬に関する最新の研究成果を紹介します。
I. ErbB受容体ファミリー阻害剤
卵巣がんに関連するErbB受容体は.主にErbB1（上皮成長因子受容体.EGFR）とErbB2（Her2/neu）で.このうちEGFR阻害剤が最も広く臨床で使用されています。
ゲフィチニブ（Gefitinib.ZD1839）は.イレッサの名でも知られる経口の上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ（EGFR-TK）拮抗薬で.低分子化合物であります。 第II相臨床試験では.ゲフィチニブ単剤投与は.再発卵巣がん（ROC）に対して4％.EGFR陽性患者に対して9％の有効性を示し.EGFR陽性と無増悪生存期間（PFS）に正の相関があり.副作用は許容範囲内だが限定的であることが確認されている[2]。 Gefitinibと化学療法（topotecan）の併用は.プラチナ製剤耐性EGFR陽性ROCに対して36.4％の有効性を示し.副作用も軽いと報告されているが.Gefitinibとタモキシフェンの併用は難治性・耐性ROCには有効でない[3,4]。 Gefitinibの第III相臨床試験は報告されていない。
2.エルロチニブ（Tarceva.OSI774）：同じく上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ（EGFR-TK）拮抗薬で低分子化合物。エルロチニブ単独ではEGFR陽性のROCに対してわずか6％の有効性；カルボプラチン＋パクリタキセルとの併用は満足できる腫瘍を持つ患者の一次療法として用いられる。 の患者が細胞減量手術後に完全寛解を達成し.10/19の患者が完全寛解を達成しましたが.満足な手術ができなかった患者はいませんでした。Vaseyは.一次化学療法後にエルロチニブ＋カルボプラチン＋ドキソルビシンとエルロチニブの地固め療法を行い.PFS中央値14.8カ月.OS中央値37カ月を報告しました[5-7]。 現在.卵巣がん患者を対象としたエルロチニブ地固め療法の治療効果を検証する第Ⅲ相RCTが実施されています（EORTC-55041試験）。
3.セツキシマブ（C225.Erbitux）：セツキシマブ（cetuximab）は.現在最も臨床的な抗EGFRヒト／マウスキメラモノクローナル抗体で.2004年にEGFR陽性の進行大腸がんの治療薬としてFDAから販売承認を取得しています。 第II相臨床試験では.C225単剤投与はROCに無効であった。最新の研究では.C225とカルボプラチンの併用は.感受性ROCのEGFR陽性患者に34％の有効性があったと報告されている。別の第II相臨床試験では.Cetuximabとカルボプラチン＋パクリタキセルの併用が進行卵巣がんのファーストラインとして用いられ.完全寛解率は86％と予備的に結果が報告された[8][9 -10].
4.ハーセプチン（Herceptin.トラスツズマブ）：HER-2/neu プロトオンコジーン産物に対するヒト/マウスキメラモノクローナル抗体で.HER-2/neu過剰発現乳癌の治療薬としてFDAに承認されています。 卵巣がんに対する有効性は不明ですが.GOGでは.ROC患者837名の腫瘍検体におけるHER-2/neu発現率がわずか11.4％.陽性患者55名にハーセプチン単剤を投与し.41名が有効性評価に供された第2相臨床試験の結果を報告しています。 患者の血清中に抗体は検出されず.毒性反応も軽度であったが.全奏効率はわずか7.3％.PFS中央値はわずか2カ月であった。 卵巣がん患者におけるHER-2/neu発現量の低さと治療成績の劣悪さから.卵巣がん治療におけるハーセプチンの単剤としての臨床的価値は限られています[11]。
canertibib（CI-1033）.lapatinib（GW572016）.モノクローナル抗体Matuzumab（EMD7200）など他のerbBファミリー分子標的薬は.第I/II相臨床試験においてROCに対する臨床価値が示されていない。
II. VEGF受容体ファミリー阻害剤
血管内皮増殖因子（VEGF）は.卵巣がんの浸潤・転移や腹水形成などに関与する血管新生因子であり.VEGFの過剰発現はがん病巣の微小血管の密度を高め.患者の予後を悪くすると言われています。 抗VEGF・VEGFレセプター療法は.近年のがん治療におけるブレークスルーの一つである。
ベバシズマブ（Avastin）は.遺伝子組換えヒト化モノクローナル抗体で.VEGF受容体（VEGFR）と競合的に結合することにより.VEGFによる生物活性を阻害し.内皮細胞の分裂を抑制して腫瘍の新生を抑制する.世界で最初に承認されたVEGF阻害剤です。 これにより.内皮細胞の分裂が抑制され.腫瘍の新生血管が減少し.腫瘍の成長が抑制されます。 ベバシズマブは.大腸がん.非小細胞肺がん.乳がんなどの治療において有望な結果を示しています。ベバシズマブ単独または化学療法との併用による卵巣がん（主にROC）の治療において.いくつかの第II相臨床試験が進行中です。 これらの試験の最終結果はまだ発表されていませんが.その中間段階の解析では.ベバシズマブが卵巣癌に臨床的価値を持つことが示唆されています[12, 13]。 現在.2つの大規模な第III相RCT（GOG-0281.ICON-7）が進行中で.卵巣がんの初回化学療法およびフォローアップ強化化学療法における標準化学療法レジメンとの併用におけるBevacizumabの有効性を調査しています。
2.ソラフェニブ（BAY 43-9006）：ソラフェニブ（sorafenib, doxorubicin）は.世界で初めて臨床使用が認められたマルチターゲット治療薬で.一方ではRAF/MEK/ERKシグナル伝達経路を阻害することにより2つの抗腫瘍効果を有する低分子化合物である。 ソラフェニブは進行した腎臓がんや肝細胞がんに有効であることが示されていますが.卵巣がんへの使用はまだ模索の段階です。 第 II 相臨床試験では.二次治療としてソラフェニブとゲムシタビンを併用した場合.60.4%の患者で病勢安定が得られたものの.臨床的部分寛解を達成したのは 4.7% のみで.PFS 中央値 5.4 ヶ月.OS 中央値 13.3 ヶ月.重篤毒性発生率は低いとされています [14, 15]。 ROCに対するソラフェニブとカルボプラチン＋パクリタキセルの併用療法の有効性が現在検討されており.ベバシズマブなど他の標的薬との併用療法の有効性も第II相臨床試験中であります。
VEGF-trap：VEGF-trapは.VEGFに結合して不活性化する特異的な抗血管新生物質で.2種類のVEGFR（VEGFR-1とVEGFR-2）と融合したIgGの一定領域から構成されています。 現在.欧州.米国.カナダの 62 施設が参加する無作為化多施設共同第 II 相臨床試験が進行中であり.162 名が登録され.45 名が有効性 評価に使用されています。予備試験の結果.VEGF-trap 単剤のプラチナ抵抗性 ROC 治療への有効率は 11%で.重篤な毒性発生率は低いことがわかりました [16] 。 ROCに対する化学療法剤とVEGF-trapの併用は.臨床研究段階にある。
その他の抗血管新生分子標的薬としては.Sunitinib（SU11248）.AZD6474.AZD2171などがあり.SU11248はPDGFR/VEGFR/KIT/FLT3に選択的に作用する.Sorafenib同様マルチターゲット型生物標的低分子医薬品.AZD6474はVEGFR/EGFRの選択的阻害薬.AZD2171はマルチターゲット型小分子の医薬品であり.それぞれ単独では作用しない。 /EGFRを選択的に阻害し.AZD2171はVEGFRを選択的に阻害する薬剤です。 いずれも現在.ROCに対する有効性を探るべく臨床試験が行われています。
III.アポトーシスの誘導と薬剤耐性菌の復活
化学療法剤が腫瘍細胞のアポトーシスを誘導することはよく知られているが.アポトーシスを直接誘導する.あるいはアポトーシスの閾値を下げ.化学療法剤の耐性を逆転させ.化学療法剤との相乗効果や効果を高める新しい標的薬の開発は.腫瘍治療のための実現可能な新しい戦略であると考えられる。
1. TLK-286：腫瘍細胞内の高濃度のグルタミルSトランスフェラーゼ（GST）により活性化されるプロドラッグであるため.高濃度のGST-πを介した薬剤耐性腫瘍細胞をターゲットとしている。標準化学療法剤との交差耐性がなく.相乗効果もある。 本薬は.第I相臨床試験において卵巣がんへの有効性が確認されています。 TLK-286は活性化されると.細胞のアポトーシスプロセスを開始する。 第II相臨床試験では.プラチナ製剤抵抗性の難治性卵巣がん患者31例において.1例で完全寛解.1例で部分寛解.12例で病勢安定が達成されました[17]。 米国におけるTLK286の第III相RCT（ASSIST-3）が進行中で.患者さんの登録が完了し.近日中に結果が発表される予定です。
2.P-gp阻害剤：P-糖タンパク質（P-gp）の過剰発現は多剤耐性（MDR）の主な原因であり.P-糖タンパク質阻害剤は腫瘍薬剤に対するP-糖タンパク質の排出を阻害し.腫瘍細胞内の薬剤濃度を高めることで.腫瘍のMDRを逆転させることができます。 シクロフィリンアナログのPSC-833は.in vitroでP-gpを阻害する効果があり.臨床試験で使用されています。 パクリタキセルとカルボプラチンの併用による一次化学療法に無作為に割り付けられた762名の患者を対象とした第III相RCTでは.PSC-833またはプラセボを投与しても寛解率および生存率の改善は認められませんでした。 は.卵巣癌の化学療法抵抗性に対して PSC-833 が無効であることを示唆している[18]。 一方.別の独立した研究では.パクリタキセル抵抗性の卵巣がん患者45名に.in vitroで多剤耐性タンパク質（MRP1）とP-gpを介した耐性を逆転させるビリコダール（biricodar, INCEL, VX-710）をパクリタキセルと併用し.部分寛解3例.安定状態12例.31％の患者さんが50-90％のCA125値減少を達成するまでになりました 24 週間。 パクリタキセル抵抗性の卵巣がんに対するビリコダールの有効性を確認した研究です[19]。
3.その他の化学療法抵抗性回復剤
合成アミノ酸のブチオニン・スルホキシミン（BSO）は.グルタチオン合成酵素阻害剤で.グルタチオン合成を阻害することによりシスプラチン耐性を回復させます。第1相臨床試験において.BSOが腫瘍内のグルタチオンを枯渇させ.2例の耐性卵巣がんを寛解させることが証明されています。
MLH1など特定のメチル化遺伝子を脱メチル化するDecitabineは.in vitroおよびin vivo試験において.DNAミスマッチ修復システム（MMR）の欠失によるシスプラチン耐性を回復させることが示されています。 現在.デシタビンとシスプラチンを併用した第I相臨床試験が行われており.予備的な結果では.この症例は投与が簡単で.毒性副作用も許容範囲内であることが示唆されています。
HGS-ETR1（マプタムマブ）は.TRAIL-受容体1タンパク質に特異的に結合するヒトモノクローナル抗体で.TRAIL-受容体1を発現する癌細胞の細胞死を誘導し.幅広い抗腫瘍活性を有しています。 HGS-ETR1は.天然のTRAIL-受容体1タンパク質の活性を模倣しているため.アゴニスト抗体と考えられています。第2相臨床試験では.HGS-ETR1が非小細胞肺がん.進行した非ホジキンリンパ腫および進行した直腸がんに有効であることが示されています。 卵巣がんについては.それ以上の有効性は報告されていない。
ZD9331はチミジル酸合成酵素の特異的阻害剤で.他の葉酸阻害剤とは異なり.ポリグルタミン酸合成酵素（FPGS）の機能を必要としないため.FPGSによる耐性を克服し.卵巣癌などの固形癌において臨床的に有効かつ低毒性であることが確認されています。
IV. PDGFおよびc-Kit阻害剤
グリベック（GLEEVEC, Imatinib Mesylate）は.血小板由来増殖因子（PDGF）受容体プロテインキナーゼの阻害作用を有する新世代の経口低分子標的抗がん剤であります。 は.悪性間質細胞腫瘍の治療薬として広く臨床応用され.良好な治療成績を上げています。 しかし.卵巣がんに対する有効性は確認されていません。 米国Southwest Oncology Group（SWOG）による第II相臨床試験の結果.グリベックはマーカー（c-Kit/PDGFR/Abl）が陽性のプラチナ・パクリタキセル抵抗性ROCに対して.33％の患者が病勢安定を示し.臨床的寛解を得た患者はいなかった[20]。 別の第 II 相臨床試験の結果も同様で.マーカー陽性の ROC 患者 19 例にグリベックが投与されたが.有意な臨床的有用性は認められなかった[21]。 本試験の結果から.婦人科腫瘍におけるグリベックの使用は限られた価値しかないと考えられます。
V. 遺伝子治療
P53遺伝子は最も広く研究されているがん遺伝子であり.かつて卵巣がんに対するP53遺伝子治療が期待されていましたが.再発卵巣がんに対するアデノウイルスによるP53遺伝子治療は第I/II相臨床試験で一定の効果を示し.患者さんの忍容性も良好でしたが.第III相試験での使用は見送られました。 しかし.早期に中止された第III相RCT試験において.P53遺伝子治療は患者の生存率を改善しなかった[22, 23]。
Onyx-015は.P53が不活化された腫瘍細胞に特異的に感染し.ウイルスが大量に複製されることで.腫瘍細胞を破壊するのである。 第I相試験により.Onyx-015はROC治療において安全かつ信頼性が高く.患者の忍容性も高く.有望な遺伝子治療モダリティであることが示された[24]。
VI. その他のターゲティング剤
1.CA125標的抗体：オレゴボマブ（オバレックス）は.卵巣がん細胞に高発現しているCA125に特異的に結合し.体内での卵巣がん細胞の認識能力を高め.特異的に殺傷するCA125標的モノクローナル抗体であります。 患者をOvaRex併用療法またはプラセボのみの対照療法に無作為に割り付け.5年間追跡調査した結果.OvaRex投与後にOSが10カ月近く延長し（57.5カ月対48.6カ月）.5年生存率はそれぞれ47％と37％であることがわかりました。
Seidenは.標準治療で臨床的に完全寛解を得た卵巣癌患者447人を無作為に選んで行われた.いわゆるSMART試験（Monoclonal Antibody RadioimmunoTherapy）の結果を報告した。 標準治療後に臨床的に完全寛解した卵巣癌患者を.イットリウム90標識HMFG1マウスモノクローナル抗体（R1549）による腹腔内ラジオ免疫濃縮療法を受ける群と経過観察のみの群に無作為に分け.追跡期間中央値は3.5年で.両群間でPFSとOSに統計的差異はなかった[26]。
マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤：第III相RCT試験において.マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤BAY12-9566（tanomastat）が卵巣がんの強化療法に用いられました。 BAY12-9566は.プラセボ対照群と比較して患者のPFS（10.4カ月対9.2カ月）とOS（13.9カ月対11.9カ月）を延長しませんでした [27]（Pat. No.
VII. 課題と展望
腫瘍の発生・進展メカニズムに関する研究の進展に伴い.標的療法は悪性腫瘍の治療における新たな選択肢となることが予想されます。 従来の化学療法に比べ.標的療法の優位性から腫瘍治療においてますます重要な役割を果たすようになり.がんを治す究極の手段となることが期待されています。 しかし.卵巣がんを対象とした上記の臨床研究を総括すると.モノクローナル抗体や低分子化合物などの細胞障害性薬剤に対する分子標的薬の明確な治療上の優位性は確立されていない。 分子標的薬単独での治療は効果がないことが多く.ある程度の効果を得るためには.化学療法など他の治療法との併用が必要です。 腫瘍の発生は多遺伝子・多段階であり.現在の悪性腫瘍の理解は十分とはいえない。 腫瘍の不均一性や患者の多型により.薬効や毒性に個人差が生じるため.単一因子・単一標的の薬剤開発戦略では.悪性腫瘍の予防や治療のニーズを満たすことは困難である。 したがって.腫瘍の新しい分子治療標的の発見.標準化された治療プロトコルの確立.科学的治療戦略の探求.マルチターゲット抗腫瘍薬の開発などが今後の課題であり.現在の腫瘍治療の最適モデルは併用療法を重視すべきものです。 卵巣がんの場合.分子標的治療薬を含む生物学的製剤は.2次.3次.連結治療として使われることが多く.1次治療であっても化学療法と併用されますが.生物学的製剤の究極の有効性は.大規模第III相RCT結果によるエビデンスベースの医学的根拠によって確認されるにとどまっています。 それまでは.卵巣がんの標準治療は腫瘍減量手術と術後のプラチナ製剤を中心とした併用化学療法にとどまっています。