トリプルネガティブ乳がんとは.エストロゲン受容体（ER）.プロゲステロン受容体（PR）.ヒト上皮成長因子受容体2（Her-2）が陰性である乳がんを指します。 このタイプの乳がんは.全病理型乳がんの10.0％～20.8％を占め.他のタイプに比べて予後が悪く.特有の生物学的挙動と臨床病理学的特徴を有しています。
疫学
トリプルネガティブ乳がんは.細胞の形態と細胞表面の受容体に基づく乳がんのサブタイプです。 Careyらは.50歳未満のアフリカ系アメリカ人女性におけるトリプルネガティブ乳がんの発生率が39％と高く.白人女性では16％.閉経後のアフリカ系アメリカ人女性では14％であることを示している。
臨床的および分子病理学的特徴
トリプルネガティブ乳がんは.臨床的には侵襲的な疾患プロセスとして現れます。 このタイプの乳がんは遠隔転移のリスクが高く.骨転移よりも内臓転移の発生率が高く.脳転移の発生率も高いことが複数の臨床研究により示されています。 Dentらは.トリプルネガティブ乳癌の遠隔転移のリスクは3年をピークにその後低下する可能性を示したが.予後不良に変わりはなく.死亡のリスクも高い。
Kandelらは.トリプルネガティブ乳がんの腫瘍サイズの中央値は2cmで.50％がリンパ節転移を有していることを示しました。 病理学的特徴を分析した結果.これらの乳がんの組織学的悪性度はほとんどが悪性度3で.増殖細胞の割合が多く.c-kit.p53.上皮成長因子受容体（EGFR）が陽性で.基底細胞マーカーのサイトケラチン（CK）5/6と17が陽性であった。
トリプルネガティブ乳がんの臨床的特徴の一部は.直接または間接的に基底膜様乳がんに由来しています。 ただし.トリプルネガティブ乳がんは基底膜様乳がんのサブタイプであり.両者は完全に同義ではなく.互換性がありません。
BRCA1関連乳癌も.これらの表現型や分子病理学的特徴の一部を有しており.多くの著者は.トリプルネガティブ乳癌との間に相関があるのではないかと考えています。 BRCA1遺伝子は研究対象の一つとなっており.このターゲットに対応した研究が開始されています。
治療法
トリプルネガティブ乳がんの治療ガイドラインは特になく.一般的な乳がんの標準的な治療が行われます。 現在.分子病理学的異常に基づく標的型前向き臨床試験が数多く実施されているため.情報の多くはレトロスペクティブ研究または試験のサブグループ解析によるものである。
1.化学療法
トリプルネガティブ乳がんは.他の乳がんに比べて化学療法が有効ですが.標準的な治療を行えば予後が悪いことに変わりはありません。
アジュバント化学療法
PACS 01試験は.リンパ節転移陽性乳がん患者を対象に.FEC（fluorouracil + epirubicin + cyclophosphamide）6サイクルとFEC3サイクルおよびdocetaxel3サイクルの有効性を比較した第III相ランダム化臨床試験です。 2006年の米国臨床腫瘍学会（ASCO）年次総会では.本試験の順次投与群において.基底細胞様乳がん患者の無転移生存率（P=0.05）と全生存率（P=0.005）が良好であることが報告されました。 このように.基底膜様乳がんは予後不良ですが.ドセタキセルとFECの順次併用化学療法によく反応します。
2007年のASCO年次総会で.手術可能な高リスク乳がんに対する術後補助化学療法の第III相臨床試験の結果が報告されました。 患者さんは.ACレジメン（ドキソルビシン＋シクロホスファミド）後にパクリタキセル（175mg/m2.3週間ごとに4サイクル繰り返す）とAPレジメン（ドキソルビシン＋パクリタキセル）後にパクリタキセル（80mg/m2.週1回12サイクル繰り返す）の2群に分けられ.APレジメンではパクリタキセルが投与されました。 5年後の追跡調査では.AP sequential Paclitaxel群の3年後の無病生存率（DFS）の優位性はAC sequential Paclitaxel群と比較して5年後には消失したが（80％対81％.P=0.38）.3年後のOS優位性は5年後も持続した（90％対87％.P=0.04）ことが判明。 さらに解析の結果.この優位性はトリプルネガティブ乳がんにおいてさらに顕著であった（87％対79％.P=0.037）。
これらの結果から.パクリタキセルはトリプルネガティブ乳がんに対して一定の有効性を有しているが.順次投与も有効性の向上に寄与している可能性があることが示唆された。 この結果は.試験のサブグループ解析やレトロスペクティブな解析から得られたものであるため.そのまま臨床に適用することはできず.プロスペクティブな試験で確認する必要がある。
ネオアジュバント化学療法
Careyらは.ACレジメンを用いて局所進行乳癌107例にネオアジュバント化学療法を行い.Her-2陽性/ER陰性乳癌の臨床効果率が70％.基底細胞様乳癌が85％であるのに対し.管状乳癌（ER陽性）は臨床効果率が47％（p<0.0001）で.病理学的完全寛解（PCR: Posological Complete Remission）は )はそれぞれ36％.27％.7％であったが（P=0.01）.前二者は後者に比べて無転移生存率（P=0.04）.OS（P=0.02）が低く.残存病巣を有するものではより高い再発率と有意に関連して生存率が低下した（P=0.003）。
OSの低下は.局所残存病変の存在.すなわちpCRが達成されないことと関連している可能性が示唆され.したがって.ネオアジュバント化学療法は.最終的に生存率を改善するために.やはりpCR達成を目指すべきであると考えられます。
BRCA1遺伝子はDNA二本鎖切断修復に関連し.プラチナ製剤はDNA二本鎖に架橋し.DNAの複製.転写.ひいては細胞死を防ぐDNA二本鎖切断を引き起こすため.トリプルネガティブ乳がんではプラチナ製剤がより有効であると考えられています。
Garberらによる非ランダム化第II相試験では.シスプラチン単独によるネオアジュバント化学療法を受けたトリプルネガティブ乳がん患者28人が登録されました。 その結果.全奏効率50%.完全寛解率14%.部分寛解率36%.病勢安定率18%.病勢進行率11%.pCR率21%で.BRCA1変異患者2名がpCRを達成し.年齢とpCRには有意な相関が認められました（p<0.04）。
本試験では.シスプラチンによるネオアジュバント化学療法はトリプルネガティブ乳がんに対して有効であり.pCR率は他の併用化学療法の試験と同程度であることから.さらに検討する価値があると結論付けています。
高用量化学療法
乳がん治療における高用量化学療法（HDC）の使用については結論が出ていませんが.多くの研究者が乳がんの特定のサブタイプにおけるHDCの研究を続けています。 いくつかのレトロスペクティブな研究により.シクロホスファミドとセタピドをベースにしたHDCがトリプルネガティブ乳がんの治療に一定の有効性を示すことが示されています。
Rodenhuis 氏らは.Her-2 陰性乳癌の治療において.5 サイクルの FEC レジメンと 4 サイクルの FEC レジメンに 1 サイクルの HDC（シクロホスファミド 6g/m2.セタピド 480mg/m2.カルボプラチン 1600mg/m2） を併用した場合の効果をレトロスペクティブに分析したところ.Her-2 陰性患者は HDC により利益を得たが.陽性患者は利益を得ないことが判明しました。 2006年のASCO年次総会でこの研究のさらなる分析が行われ.トリプルネガティブ乳がん患者におけるHDCの有効性は.Her-2陰性.ホルモン受容体陽性でHDCを行わず内分泌療法を行った患者と同等であることが明らかになりました。
WSG AM 01試験では.リンパ節転移が9個以上の乳がん患者を2つのグループに分け.一方は集中的なEC（エピルビシン＋シクロホスファミド）を2サイクル行った後にHDC（エピルビシン90mg/㎡.シクロホスファミド3g/㎡.セタピド400mg/㎡）を2サイクル.他方は同じECレジメンを4サイクル行い.集中的にCMFを3サイクル行いました（※2）。 もう1つのグループは.同じECレジメンを4サイクル行った後.集中CMF（シクロホスファミド＋メトトレキサート＋フルオロウラシル）を3サイクル行った。 その結果.HDCによる最大の効果は.トリプルネガティブ乳がんの若い患者さんで見られることがわかりました。
今回の知見と関連データから，アルキル化剤を用いたHDCはトリプルネガティブ乳癌の治療に有効であり，さらなる研究が望まれる。
2.標的治療
EGFRの過剰発現は.トリプルネガティブ乳がんの特徴の一つであり.その割合は最大で54％に達します。
cetuximabとpaclitaxelの相乗効果は.ヒト乳癌動物モデルで確認され.Gholamらは.複数の化学療法レジメンを受けたトリプルネガティブ乳癌の皮膚転移患者に併用し.大きな効果と良好な患者耐容性を示しました。 トリプルネガティブ乳がんにおける白金製剤の特異的な役割から.現在.進行トリプルネガティブ乳がんを対象にセツキシマブ単独.カルボプラチンまたはシスプラチンとの併用による臨床試験が行われており.乳がんのネオアジュバント治療においてエルロチニブと化学療法との併用効果を評価する臨床試験が始まろうとしているところです。
Dasatinibは.経口投与の低分子マルチターゲット型チロシンキナーゼ阻害剤です。 前臨床試験において.トリプルネガティブ乳がん細胞がダサチニブに感受性があることが示されており.進行したトリプルネガティブ乳がんに使用するための臨床試験が実施されているものもあります。
3.放射線治療
BRCA1は癌遺伝子として.DNA複製時に様々な遺伝子と協調してゲノムの安定性を維持しており.BRCA1の欠損はDNA合成（S期）検出部位やDNA合成後期（G2期）-分裂（M期）移行に異常をきたすことが知られています。
Hafftyらは.乳がん患者442名.そのうちトリプルネガティブ乳がん患者100名を分析し.局所領域再発と遠隔転移の違いを確認した。 全例に乳房温存手術と放射線治療が行われた。 2005年9月現在.追跡期間中央値は7年.442人のうち乳房再発が50人.リンパ節再発が10人.遠隔転移が68人.死亡が62人である。 トリプルネガティブ乳がんでは.OS率（67％対75％.P=0.096）.遠隔転移のない生存率（61％対75％.P=0.002）.特異的生存率（67％対78％.P=0.03）.リンパ節転移のない生存率が他のタイプの乳がんと比べて劣っていました。 しかし.局所制御率については.トリプルネガティブ乳がんとそれ以外のタイプで差はありませんでした（いずれも83％）。
このように.トリプルネガティブ乳癌の局所再発率は乳房温存手術と放射線治療で有意に上昇することはなく.放射線に対する感受性を示すとともに.放射線治療が局所制御の役割を果たし.遠隔転移の可能性を低減する新しい治療戦略を開発すべきことを示唆するものである。
予後指標
浸潤性乳癌患者1944名のレトロスペクティブ解析において.Rakhaらは.トリプルネガティブ乳癌の16.3％において.腫瘍サイズ.リンパ節.アンドロゲン受容体の状態が最も有用な予後マーカーであることを見いだした。 Nielsenらは.Her-1の過剰発現はリンパ節の状態や腫瘍の大きさにかかわらず生存率の低下と関連し.c-kitの発現も増加するが予後との相関はないことを示しました。
結論
トリプルネガティブ乳がんは.CK5/6.17などの基底細胞マーカー陽性.EGFRの陽性発現.高増殖比.低分化を特徴とし.基底細胞様乳がんやBRCA1関連乳がんとより類似した生物学的特徴.病理学的特徴.臨床経過を有しています。 このサブタイプの乳がんは.放射線治療に対する感受性はまだ高いものの.従来の標準治療後の予後は不良である。 この腫瘍ではBRCA1遺伝子の異常.EGFRの高発現などのシグナル伝達経路があるため.これらのターゲットに関する研究が行われており.これらの臨床研究の結果がトリプルネガティブ乳がんの予後を改善することが期待されています。