1941年.ハギンズとホッジスは.外科的減量手術とエストロゲンが転移性前立腺がんの進行を遅らせることを発見し.前立腺がんがアンドロゲン除去に反応することを初めて示しました。
アンドロゲン刺激がない場合の前立腺細胞は
一酸化窒素（NO）は生物学的に活性な毒性およびメッセンジャー分子である。NOはヒトの精巣.副睾丸.精管および前立腺に広く存在し.精子形成.テストステロン分泌および精原細胞のアポトーシスを制御すると考えられる。精子機能に対するNOの効果はその濃度と密接に関係しており.NO濃度がヒトにおける生理的濃度の場合.一酸化窒素-グアニルリン酸経路を経て NOは生理的な濃度であれば.一酸化窒素-環状グアノシンリン酸経路を通じて精子の機能を調節し.精子の成熟を促進し.精子の代謝や生存率を高める。
しかし.NO濃度が高すぎると.体内で誘導性一酸化窒素合成酵素（iNOS）の過剰発現を招き.ミトコンドリア呼吸鎖の酵素やDNAを阻害して正常細胞を損傷し.造精機能.先体反応速度.精子運動性を低下させる可能性があります。 グレードIIおよびIIIの静脈瘤を有するラットの精巣において.iNOS活性および精液中のNO濃度が有意に上昇し.血管径と相関していた。
2.精巣微小循環障害のメカニズム
精索静脈瘤では.精巣内静脈弁の欠損や形成不全により.静脈血が逆流しやすく.精巣内圧が上昇する。 精巣内圧の上昇は.一方では.微小動脈や毛細血管前筋の収縮を直接促進し.他方では.脊髄の交感神経興奮を誘発して.小睾丸動脈や微小動脈を収縮させて.静脈血流抵抗をさらに増加させて精巣内圧の上昇につながる。したがって.この場合 これが精巣への血液供給に影響を与え.精巣の代謝障害を引き起こすのです。
Salamaらは.レーザードップラー流速計を用いて.精索静脈瘤のあるラットの精巣微小血管血流の変化を観察し.血流低下の程度が精索静脈瘤の程度と期間に比例していることを明らかにした。
Cozzolinoらは.精索静脈瘤が精巣の小さな間質性血管障害を引き起こし.それが精巣微小循環の変化を引き起こし.精細管の正常な物質代謝を損ない.精細管上皮を傷つけ.その結果.精子形成機能に影響を与える可能性を示唆した。 これは.精索静脈瘤患者の精巣微小循環血管床のエネルギーが障害され.精子の生産に影響を与えるためと考えられる。
3.腎・副腎代謝物還流機構
Mac Cleodは1965年に初めて腎・副腎代謝物逆流説を提唱した。 左精索静脈瘤があると.左腎静脈の血液が精索静脈に逆流し.腎臓や副腎からの代謝物を左精巣に持ち込み.精巣の毒性や障害を引き起こすと示唆したのだ。 これらの代謝物には.5-ヒドロキシトリプタミン（5-HT）.プロスタグランジンF2α（PGF2α）.カテコールアミン.ステロイドなどがあり.精巣の造精機能に大きな影響を与えていると考えられている。
Devotoらは.精索静脈瘤が精巣に5-HTの異常蓄積を引き起こし.5-HTの異常蓄積は精巣に過剰な血管収縮を引き起こすことを示した。 その結果.間質細胞の腫脹や変性.精巣間充織の線維化などが起こり.テストステロンの合成に影響を及ぼしたり.成熟前の未熟な精子が脱落したりすることがあります。
PGF2αは生理活性物質であり.血管収縮作用がある。 動物実験では.高濃度のPGF2αには抗精子形成作用があり.精索静脈瘤では両側の精巣でPGF2α濃度が著しく上昇し.精索静脈瘤側で最も上昇することが示されています。
精索静脈瘤の精巣におけるPGF2α濃度の上昇は.精巣病変そのものによるものと.腎臓や副腎から精巣にPGF2αが逆流した結果である可能性があります。 精巣におけるPGF2α濃度の高さは精子を直接殺すだけでなく.精巣動脈を収縮させて精巣への血液供給を減らし.精巣瘤様筋細胞の収縮を促して精巣瘤病変につながり.最終的に不妊の原因となることが分かっています。 最終的には.不妊症につながる。
エピネフリン.ノルエピネフリンなどのカテコールアミンは.精索静脈瘤患者において局所的に有意に上昇していることが判明し.ノルエピネフリン.エピネフリンが自己酸化による酸素ラジカル生成を介して精原細胞を攻撃するという精索静脈瘤による不妊の病態生理過程に局所的に過剰に上昇していることと深く関わっている可能性が示唆されました。 その結果.精子形成細胞の過剰なアポトーシスを引き起こし.精索静脈瘤患者の不妊症の重要な原因となる可能性があります。
4.アポトーシス機構
精索静脈瘤による男性不妊症の病態に関する最近の研究において.精子形成細胞の異常なアポトーシスが重要な細胞・分子機構であることも重要な進展である。 精子形成の過程では.正常な生殖機能を確保するために.精原細胞と支持細胞の適切な比率を保つ必要があり.精原細胞の25～75％がアポトーシスを起こす。
Hassanらは.精索静脈瘤を有する不妊症患者46名.精索静脈瘤を有する受胎可能な患者18名.正常な精子形成を有する閉塞性無精子症患者8名の精巣生検を比較し.精巣間質細胞およびアポトーシス精母細胞が.2群の精索静脈瘤患者において.以下のことを明らかにした。 精巣間葉系細胞および生殖細胞のアポトーシス指数は.閉塞性無精子症患者よりも精索静脈瘤患者の2群で有意に高く.精索静脈瘤と不妊症を合併した群では.生殖機能障害の重症度がそのアポトーシス指数に正比例したことから.生殖細胞のアポトーシスは静脈瘤による生殖機能障害の病理メカニズムのみならず.生殖機能障害の程度と関連すると思われる。
5.活性酸素のメカニズム
活性酸素（ROS）は.精子の受精や先体反応などの正常な反応に必要な反応性の高い酸素含有基で.活性酸素の過剰産生や抗酸化機構の欠陥は酸化ストレスにつながり.精索静脈瘤による男性不妊の重要な分子機構となる。 は.H2O2や.スーパーオキシドアニオン.ヒドロキシラジカル.窒素ラジカルなど.周辺軌道に不対電子を持つ不安定なラジカルが含まれます。
活性酸素は細胞膜の過酸化脂質を引き起こし.大量の過酸化脂質（LPO）を生成し.細胞のバイオフィルムを攻撃し.アデニル酸シクラーゼの活性化を制限して環状アデノシン一リン酸（cAMP）を減少させ.精原細胞または精子DNAに一本鎖および二本鎖切断が生じて精原細胞障害を起こし.男性不妊や胚の欠損を引き起こすことがある。
精索静脈瘤による酸化ストレスは.血漿.精巣.精巣上体.精液に生じます。 血漿中の酸化ストレスの増加は.精索静脈瘤によるDNA損傷や精子形成細胞のアポトーシスを阻害する原因の一つである。 精索静脈瘤の患者さんでは.精索静脈にキサンチンオキシダーゼやNOが過剰に存在し.酸化ストレスの原因となるため.精巣の造精機能に影響を与える可能性があります。
Mostafaらは.精索静脈瘤不妊患者では精索静脈血中の抗酸化物質レベルが有意に低く.活性酸素レベルが有意に高いことを示し.Allamaneniらは.精索静脈瘤患者の精巣における活性酸素レベルが有意に高く.増加程度は精索静脈瘤の程度と相関しており.活性酸素の増加は精索静脈瘤における男性不妊の原因となる可能性が示唆されていることを示した。 このことから.活性酸素の上昇が精索静脈瘤による男性不妊症の原因の一つである可能性が示唆された。
6.性的ホルモンの変化
精子形成細胞が精子になる各過程は性ホルモンのレベルに依存しており.精索静脈瘤が性ホルモンレベルの変化を引き起こすかどうかは議論のあるところである。 He Xuejunらによると.精索静脈瘤による視床下部-下垂体-性腺軸障害は.間葉系細胞の損傷と関連している。 精索静脈瘤は精巣間葉系細胞の浮腫と間葉系血管障害を引き起こし.間葉系細胞の機能が低下すると間葉系細胞からのテストステロン分泌が減少する。 LH は精巣間質細胞によるテストステロン分泌を促進し.精子形成に必要なテストステロンの精索静脈瘤への拡散を促進し.FSH は LH 刺激によるテストステロン分泌を促進する。
しかし.Wang Yixin らは.精索静脈瘤患者では血清 FSH.LH.テストステロンが正常範囲内であると結論づけ.Zedan らは.精索静脈瘤の不妊患者では.血清中の FSH.LH.プロラクチン（PRL）の値が精索静脈瘤の生殖能患者に比べ有意に高く.テストステロン値は有意に変化せず.精液中のテストステロン値が有意に低いと結論づけました。
その結果，末梢血中のFSHとLHの値はコントロール群と比較して増加し，テストステロンの値に有意な差は見られなかったが，精巣血中のFSHとLHの値は増加し，テストステロンの値は減少した。 したがって.精索静脈瘤不妊症における性ホルモンの変化の役割について.さらに研究する必要があります。
7.免疫学的要因
男性不妊の原因の5～15％は免疫学的な要因が関係しているという研究結果があり.精索静脈瘤不妊のメカニズムも自己免疫と関係していると言われています。 精子には抗原性があり.通常の場合.生殖器官では血液-精細管関門が隔離されているため.身体は活発な免疫反応を示さない。 精索静脈瘤では.精巣組織の静脈圧の上昇と有害物質の蓄積により.血液-精細管バリアが破壊され.精子が血液中に放出され.抗精子抗体（AsAb）が産生され.通常の精子生産と成熟を妨げ.精子のエネルギー獲得や卵細胞膜への侵入を妨げ.頸管粘液への侵入能力を損ね.精子凝集やブレーキを起こし.受精卵の発生にも影響が及ぶとされています。 不妊症の原因になることもあります。
8.精巣上体障害
精巣上体は精子の輸送.貯蔵.成熟の場であり.精索静脈瘤は精巣上体の機能異常を引き起こし.精子の成熟に影響を与えるため.男性の生殖能力を低下させることになります。 馬暁らは動物実験により.精巣上体は主に上皮細胞に多数の空胞を認め.精巣上体管は萎縮し.精索静脈瘤があると上皮内ハローと明細胞数が著しく増加することを明らかにした。
電子顕微鏡では.主に主細胞に多数のリソソーム顆粒と残渣小胞.主細胞の拡大.小胞体の拡大.ミトコンドリア・クリストエのぼやけ.ゴルジ体の空胞化.核クロマチの固定.上皮細胞表面の疎な微絨毛.可視焦点の切断と破壊が観察されました。 このように.精巣上体の構造の変化が.精索静脈瘤患者の生殖能力低下の一因であることが指摘されています。
要約すると.精索静脈瘤は様々な経路で精巣および精巣上体の構造と機能に影響を与え.様々なメカニズムで精子の発生.成熟.受精に影響を与え.最終的に精子の機能不全や形態異常を引き起こし.男性の生殖能力に影響を与える可能性があるということです。