黄東方教授
甲状腺がんの最も効果的で主要な治療法は手術です。 治療の成功のためには.適切な手術の範囲が重要です。 しかし.術後の補助的な非外科的治療が.特に高リスク群では長期生存率や再発率に大きな影響を与えることは否定できない。 局所固定など完全に切除できない一部の甲状腺がんや.腺外組織に浸潤しているなど切除できない悪性度の高い甲状腺がん.また遠隔転移や局所再発で切除できない場合にも.手術以外の補助治療で緩和や延命が可能である。 (1）分化型甲状腺癌に対するサイロトロピン抑制療法：DTC後のサイロトロピン（TSH）抑制療法を正しく行うことで.局所再発率や遠隔転移率が大幅に低下し.30年生存率が大幅に上昇するなど.ほとんどの患者さんに良好な治療成績がもたらされます。 福建省立病院基礎外科 黄 東港
TSH阻害療法のメカニズム：甲状腺の成長を促す因子や.上皮成長因子（EGF）とその受容体（EGFr）など甲状腺腫瘍に関連する遺伝子は多数確認されていますが.TSHは最も重要な因子です。 TSH阻害療法は.確立したがんに対しては治療効果がありませんが.進行を遅らせることはできます。 原発巣を除去して初めて抑制療法が有効である可能性が高いのです。
濾胞細胞由来のDTCにはTSHレセプターが存在し.in vitroでTSH刺激に反応することが分かっており.チロキシンでTSHを阻害することで甲状腺腫瘍の発生を防ぐことができる可能性があることが示されている。
ダンヒル（1937）が甲状腺癌の治療にTSH阻害を初めて提案し.転移のあるDTCや切除した腫瘍の再発防止に広く使われている。
サイロキシンはTSHに対して負のフィードバック作用を持ち.これが抑制療法実施の基本となっているが.生理機能はT4の3〜5倍に相当し.骨粗鬆症や心拍障害などを引き起こす可能性があり.抑制療法に反対する学者もいる。
TSH 抑制療法の実施。
A. 治療の適応：高リスク群の分化型甲状腺癌は低リスク群に比べ予後が悪く.またサイロキシンは心臓での酸素消費を増加させ骨粗鬆症を引き起こすため.抑制治療の適応は心血管疾患を持たない65歳以下の分化型甲状腺癌.特に高リスク群と閉経前女性が最適である。 次に.分化型甲状腺がんに対する甲状腺全摘術後.特に再発の可能性が高い術後5年以内は.抑制療法も適応となります。 40歳以上.腫瘤径4cm以上.外被への浸潤など.一定の予後因子がある場合は.抑制を行う必要があります。
B. 製剤の選択：現在よく使われている製剤はレボチロキシンナトリウム（1evothyroxine, L-T4）で.半減期が約7日と長いのに対し.ヨードセリン（T3, triiodothyronine liothyronien）は半減期が24時間と短く.核検査をいつでも受けなければならないハイリスク群の患者にとって.検査前の薬剤中止時間を短縮し適時に検査するために有益である。
レボチロキシンナトリウム（L-T4）はサイロキシンの含有量が正確で.アレルギー反応の心配もない純粋な製剤ですが.高価です。一方.生物学的甲状腺粉末（錠剤）は.その製法は粗末ですが.安価であるため価値があると思います。 甲状腺粉末（錠剤）40mgは.レボチロキシンナトリウム（L-T4）100μgと等価であり.半減期もほぼ同じです。
C. 投与量：血清中のTSH（S-TSH）濃度および高感度免疫測定法によるT3.T4.FT3.特にFT4濃度により投与量を決定する。 S-TSHが一定値まで低下し.T3.T4.FT3.FT4が正常範囲内に維持されることが必要です。 抑制療法はその必要性に応じて.完全抑制療法と部分抑制療法に分けられる。 前者はS-TSHが正常低値以下.通常0.3μIU/ml以下.あるいは0.01μIU/ml以下であることが必要であり.後者はS-TSHが正常低値内.しばしば0.3〜1μIU/m1（S-TSHの正常基準値0.3〜6.3μIU/ml）であることが必要とされます。
有効量は60歳未満：60歳以上：1.5-1.8μg/kg.d。通常.初期投与量はLT4で約50-100μg/d.甲状腺錠で約20-40mg/dであるが.感受性には個人差があり.甲状腺機能測定により投与量を調節する必要がある。 低リスク群の患者さんでは.部分的な抑制療法しか必要ない場合もあります。 また.骨粗鬆症や心筋の酸素消費量の増加を避けるため.年齢が上がるにつれてチロキシンの投与量を減らす必要があります。 ただし.次のような場合には増量する。1.消化管吸収不良：肝硬変.短腸症候群など 2.T4吸収を阻害する特定の薬剤の併用：水酸化アルミニウム.チオグリコール酸アルミニウム.硫酸第一鉄.ロバスタチン.コレスチラミンなど 3.妊娠など。
D. 治療の時期：術後投与の時期はまだ統一されていません。 甲状腺の片側.両側葉切除にかかわらず.血清サイロキシン値は術後3週間以内に基本的に正常範囲に入り.特に片側切除では甲状腺機能低下症の臨床症状を出さず.T4.FT4は術後5日前後で大きく低下することはないそうです。 抑制という点では.術中のホルモン分泌の効果が切れるのを待ってから.薬剤を開始することが重要である。 片側甲状腺切除術の患者では.術後3週間でTSHが正常範囲の上限の2倍になるため.術後2〜3週間.すなわち片側甲状腺切除術後3週間.両側甲状腺切除術後2週間は抑制療法を行うことが望ましい。
治療期間については.高リスク群の患者さんはできれば一生続けたいが.低リスク群では術後5年間は再発しやすい。 このため.術後5年間は全抑制療法を行い.定期的に超音波検査.核医学検査.胸部X線検査.CT.ECTなど頸部の画像検査でしっかりフォローアップすることができます。 再発がなければ.5年後に部分抑制治療または無治療が可能です。 転移・再発がある場合は.外科的切除などの非外科的治療が行われます。 最初の手術が甲状腺全摘術だった場合.あるいはヨードアブレーションで残存甲状腺が完全に破壊された場合.フォローアップで血清サイログロブリン（TG）値をモニターすることが重要である。 抑制療法が有効な場合は.TGを増やしてはならない。 有効な抑制療法を中止してから4-6週間後にS-TSHアッセイで示される血清TGが5ng/日以上増加したら.腫瘍の再発または転移に注意することが重要である。 非機能性甲状腺癌に対する甲状腺全摘術後の血清TG値は.核スキャンよりも感度が高い。
TGは甲状腺濾胞のTSH刺激によって生じるため.結節性甲状腺腫.甲状腺炎など.甲状腺機能が亢進するあらゆる疾患で増加する可能性があります。 したがって.甲状腺濾胞が機能している場合には.TGの増加は悪性腫瘍を示すものではありません。
(抑制療法の副作用：サイロキシンの投与量が適切である限り.ほとんどの副作用は考えにくい。 1.甲状腺機能亢進症（ハイパーサイスロディズム）または潜在性甲状腺機能亢進症：T3.T4.FT3.特にFT4を正常範囲内に保つために.定期的に甲状腺機能の見直しをすることで回避することが可能です。2.骨粗鬆症：骨痛.血中及び尿中カルシウムの増加.骨粗鬆症.血清副甲状腺ホルモンの減少により発現し.特にカルシウムの摂取不足.飲酒.タバコ中毒.ホルモン依存.更年期の女性で発現することがある。3.心筋の酸素消費量の増加は.狭心症や心筋梗塞の原因になることもあります。 したがって.冠動脈硬化性心疾患.高血圧性心疾患.高齢者.心房細動のある患者においては.抑制療法を慎重に行うか.中止する必要があります。
4）抑制療法の有効性：抑制療法は.進行性の高齢者においても.乳頭癌や濾胞腺癌の再発率や甲状腺癌に伴う死亡率を低下させることが示されています。 しかし.進行した病変には.初期の病変ほど効果がありません。 国際分類に従って14施設の683例をまとめた最近のレトロスペクティブな解析では.III期およびIV期の乳頭癌とI期およびII期の乳頭癌の両方で.再発率の有意な低下と生存期間の延長が示唆されています。 また.10年生存率では抑制療法群と対照群に有意差はなかったが.30年生存率では抑制療法群が対照群より有意に高いことが示された。
(2) 核種ヨウ素治療：核種ヨウ素（131I）はγカメラで検出でき.組織はほとんどγ線を吸収しないが.甲状腺濾胞や癌を破壊するのは0.5cmしか飛ばない高エネルギーのβ線である。
ヨウ素は経口投与後.上部消化管で速やかに吸収され.血液循環を介して特定の組織に到達して濃縮され.最終的に尿中に排泄される。 分化型がんはヨウ素を取り込みやすいので効果が高く.髄質型がんはヨウ素をほとんど取り込まないので効果が低く.未分化型がんはヨウ素を取り込まないのでヨウ素による治療はほとんど行われません。
分化型甲状腺癌に対する核種ヨウ素療法：核種ヨウ素療法は分化型甲状腺癌に有効であるが.少なくとも除荷手術後にのみ.つまりDTCの補助療法としてのみ最大限の効果を発揮することが可能である。
治療の目的によって.甲状腺切除術後の焼灼療法と.転移が見つかり手術ができない場合の内部照射療法があります。
A. アブレーション療法：DTCに対するほぼ全摘術後に.甲状腺全摘術の目的を達成するために核ヨウ素剤を投与し.残った正常な甲状腺を破壊する治療法です。 アブレーション治療の意義は.1）手術後に残存する可能性のある病巣や不顕性転移を取り除くこと.2）高リスク患者における再発率や死亡率の低減.3）血中サイログロブリン（Tg）測定により再発・転移の有無を把握し治療後の経過観察を容易にする.4）ヨード131治療後に全身ヨード131スキャンにより手術や他の画像診断では発見できなかった新しい転移の検出.5）131Iによる新しい転移の検出の容易性.にあると考えられます。 5.転移巣に131Iを投与することは有益である。
a. アブレーションの適応：核ヨウ素剤による副作用があるため.すべてのDTC患者に術後核ヨウ素剤治療を行うべきかどうか.議論があります。 高リスクの患者に対して131Iで残存甲状腺組織を除去することは.再発率を下げ.生存期間を延長させると考える学者が大多数である。 肉眼で見える甲状腺外浸潤がある患者.4cm以上の腫瘍がある患者.遠隔転移がある患者はすべて.残存甲状腺と微小転移の可能性を除去するために放射性ヨウ素131による治療を受ける必要があります。 2cmを超えるが甲状腺に限局したがん病巣.顕微鏡的な甲状腺がん浸潤.頸部リンパ節転移.高リスクの組織型や血管侵襲など他の高リスク再発要因を持つ患者も.放射性ヨウ素131による治療が可能である。 甲状腺に限局した2cm以下の腫瘍で.リンパ節転移や遠隔転移のない乳頭癌の患者には.多発性であるかどうかにかかわらず.ヨウ素131療法はルーチンに推奨されない。 濾胞癌とヒュルトレ細胞癌は一般的に高リスクの腫瘍であると考えられており.RAI治療を推奨すべきである。 しかし.包皮浸潤のみで血管浸潤のない濾胞性甲状腺癌（別名「最小浸潤性濾胞癌」）は.外科的切除により非常に予後が良く.ヨウ素131治療の必要はありません。
残存甲状腺組織の除去のための131Iの禁忌：妊娠中または授乳中の女性.白血球＜3.0 X 109/L.血小板＜90 X 109/L.重度の肝機能障害および腎機能障害。
b. アブレーションのタイミング：通常.術後2～3週間が最も適切で.TSHが30μU/mlに上昇する前.限られた転移巣や残存病巣でヨードの取り込みが最も強く.TSH50μU/ml以上では核ヨードの取り込みが阻害されるタイミングである。
c. アブレーション線量
アブレーション成功の指標は.48時間後のヨウ素取り込みが1％未満であること.アブレーション後に甲状腺スキャンを行わないことである。
一定の範囲内では.核ヨウ素の線量と切除効果には正の相関があり.100-150mCiで85%から95%である。 初回投与量が多いほど.焼灼効率が高く.繰り返し治療回数が少なくなることから.Balcらは.核種ヨウ素の適切な初回投与量は30mCi以上であるべきだと提案している。 Beieraltesは.核種ヨウ素1-5mCiを摂取しても診断スキャンで潜行転移が見つからない場合.特に術前のヨウ素摂取率が<4%の場合は.核種ヨウ素100-149mciの高用量を投与すべきと指摘している。 治療を行う。 初回のヨード治療から6～12ヶ月後に.必要に応じて75～100mciの追加治療や分割焼灼を行い.安全性と有効性を確認すること。
B. 甲状腺分化型癌の再発転移に対する131I療法
分化型甲状腺癌の再発転移に対する131I治療の適応：分化型甲状腺癌の再発転移に対して.重度の骨髄抑制や肝・腎機能障害を伴わずに131Iを投与することが可能である。
外科的切除が可能な場合は.まず外科的切除を行って腫瘍の負荷を軽減し.その後に131I療法を行うべきである。
131I治療の効果は組織によって異なる。 頸部小リンパ節転移は完全寛解率が最大70％と良好な予後.肺転移は完全寛解率が最大45％と次点.骨転移と脳転移は予後不良とされています。 131I治療の効果に影響を与える要因は.発症時の年齢.病態の種類.転移の大きさと数.転移巣による131Iの取り込みの程度.転移巣の位置.治療期間など.数多くあります。 甲状腺がんのヨウ素取り込み率は.核ヨウ素の効果に大きく影響します。
残存腺にがんが再発した場合.髄様がんの原因であるC細胞はヨウ素を取り込まないが.正常な甲状腺濾胞はヨウ素を取り込み.近くのC細胞に照射できるため.いわゆるバイスタンダー効果で一定の治療効果を得ることができる。 しかし.この効果に異論を唱える人もいる。
最初の手術で腫瘍が甲状腺に限局していることがわかり.甲状腺が完全に切除されず.術後の血清カルシトニンが上昇している場合は.残存腺に隠れ病変がある可能性を示し.核ヨウ素剤がまだ貴重な補助療法となり.ほとんどが生存期間を延長できることがわかります。 残存する局所病変には核ヨウ素剤150mCiを投与するが.効果のほどは定かではない。 転移巣では.ヨウ素を取り込まないがんC細胞のみが存在し.ヨウ素を取り込む正常甲状腺濾胞が存在しないため.ヨウ素療法は適応されない。
(iii) 核ヨウ素治療の合併症。
A. 初期合併症：投与後3週間以内に発生し.少量（30mci未満）の核ヨウ素剤治療ではまれである。 a. 急性放射線症：発生率は1％未満で.通常.薬剤投与後12時間以内に発生する。 症状は倦怠感である。 b. 唾液腺炎：発症率は約5％～10％で.本剤服用直後から数日後に発症する。 重症例では耳下腺を認め.味覚変化が数週間～数ヶ月続くこともある。 c. 一過性放射線胃炎：まれで.本剤経口服用後1/2～1時間以内に発症し.吐き気として症状が現れる。 d. 放射線膀胱炎：膀胱刺激として現れ.2～3時間毎に膀胱を空に保つ。 e. 腹部不快感.軽い下痢：服用後1～2日目に起こる。 f. 頸部浮腫：切除療法後に多く.残存甲状腺が大きくヨウ素の取り込みが良い場合に起こり.血管神経症状の頸部浮腫として現れる。 h. 骨髄抑制：特に高用量ではほとんど必ず起こり.重度の骨髄抑制を引き起こすことがある。 i. 反回喉頭神経の一過性の麻痺：ほぼ甲状腺全摘術後の核アブレーション治療中に起こる。 k. 腫瘍転移による出血は.致命的な脳浮腫も引き起こすことがあるため.副腎 脳転移に対する核ヨウ素治療適用前に.副腎皮質ホルモンを使用して予防する必要があります。
B. 晩期合併症：治療開始後 3 ヵ月以降に生じる合併症は晩期合併症である。 a. 放射線性肺炎および肺線維症：広範な肺転移があり，ヨードがよく取り込まれた患者に生じ，特に線量が高すぎた場合に発生する。 核ヨウ素の投与量を48時間以内に80mCiに抑えることと.治療前に副腎皮質刺激ホルモンを投与することで予防できる。 b. 持続的な骨髄抑制：まれである。 骨転移に適用される核ヨウ素の線量が高すぎる場合にのみ発生する。c. 精子（卵子）減少または非機能性症候群：20歳未満の患者に多く.長期追跡調査で12％の不妊症が認められる。 したがって.妊娠は治療後6ヶ月まで延期することが推奨されます。
131I治療の初期には.最大安全量の経験に注意を払わなかったために.白血病.生殖機能抑制.第二原発がん.肺線維症.変性変化などの重大な副作用が報告された。 現在では.最大安全投与量の経験が重視されているため.131I治療後の重篤な副作用の報告は大幅に減少しています。
(3) 放射線療法：放射線療法（外部照射療法）は.甲状腺癌の残存病巣や一部の転移の制御に有効であり.特に紡錘細胞癌や巨大細胞癌など核ヨウ素を取り込まない一部の病巣には理想的な治療法である。
(4) 化学療法：甲状腺がんに対する化学療法の感度や有効性は.核ヨウ素療法や放射線療法に比べると劣ります。 核ヨウ素や放射線療法に反応しない方には.甲状腺がんの総合的な緩和治療として使用することができます。 シクロホスファミドは.進行した甲状腺がんや未分化がんに対して試用することができます。
ファメシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤であるマヌマイシンは.甲状腺未分化癌の治療に単独または他の薬剤（パクリタキセルなど）と併用して使用されることが多いです。
近年試行されているモノクローナル抗体の標的療法は.甲状腺癌.主に髄様癌の新しい治療法になるかもしれません（抗CEA放射性同位元素抗体など）。
化学療法剤と免疫調整剤を併用することで.体の免疫力を高め.抗がん作用を強化することができます。
甲状腺の①分化型癌に対する化学療法：核ヨウ素療法や放射線療法に無効な進行性のDTCや.手術の適応があり.特に肺転移がある場合.化学療法は有効率17％と一定の効果があるが.2年以上の生存率は10％.中止後も生存する患者は5％と.1例も大きな効果がないのが特徴。
Burgessら（1978）は甲状腺癌53例にドキソルビシン（アドリアマイシン）単独で治療を行い.2/3が有効で.腫瘤が安定または縮小し生存期間が延長した。特に分化癌と髄質癌は感受性が高く.未分化癌は効果が低く.有効期間の中央値は8ヶ月.生存期間は17ヶ月であった。
甲状腺髄様癌に対する化学療法：甲状腺髄様癌の多くは予後良好ですが.約20％の患者さんは急速に進行し.遠隔転移を起こし.予後不良となります。 ドキソルビシン（アドリアマイシン）は.最大15％～30％の有効性がありますが.単剤での併用療法に比べると効果は劣ります。
呉は肺転移の治療にビンクリスチン（1.4mg/m2）.qd×2点滴.3～4週間ごとに1クール）を使用し.4例が有効で.そのうち2例は血清カルシトニンと腫瘤の有意な減少・軽減を示し.14～19カ月持続し.有効率は57％.そのうち28％は軽度～中程度の胃腸症状のみ.中程度の血しょう軽減は少数（2/7）となっています。
Peturssonは.肺転移を有する20歳の髄様癌に対して.ストレプトゾトシン（streptozotocin）（500mg/m2）qd×5とドキソルビシン（adriamycin）（60mg/m2）の3週間ごとの静脈内投与から始めて6週間ごとに1コース.肺転移が抑制されたらダカルバジン（アゼラインミブ）（250mg/m）とフルオロウラシルに切り替え.治療を行いました (5-Fu）（450mg/m2）1日2回×5回.その後4週間ごとに75％投与した結果.腫瘤の縮小が最大10ヶ月続き.最終的には治療21ヶ月後に肺病変の再発により死亡しました。
(iii) 甲状腺未分化癌に対する化学療法：甲状腺未分化癌の予後は極めて不良であり.化学療法に対する効果は低いものの.奏効率は33％と.依然として高い。 したがって.治療法の選択肢が少ない進行性未分化がんでは.放射線治療が無効または不適切な場合に.化学療法が有効である可能性が少なくありません。
(4）原発性甲状腺リンパ腫に対する化学療法：原発性甲状腺リンパ腫に対する化学療法は.リンパ腫に対する化学療法と同様である。
(5) 甲状腺髄様癌に対する生物学的治療：甲状腺髄様癌は傍濾胞細胞から発生する神経内分泌腫瘍で.カルシトニン以外にもセロトニンやサブスタンスPなどのペプチドを分泌し.髄様癌に特有の臨床症状を引き起こすことから.これらのペプチドに対する生物学的治療により対症療法が行われます。
ソマトスタチンは腫瘍細胞におけるいくつかの成長因子やホルモンの分泌を抑制します。骨髄腫の50％は成長抑制剤の受容体を持つため.成長抑制剤は下痢などこれらのホルモンに起因する症状を緩和することができます。 IFNは.転移を伴うAPUD腫瘍にも一定の効果を示し.G0-G1期における腫瘍細胞の分裂を阻害し.免疫制御系を活性化します。インターフェロンは.神経内分泌腫瘍の治療において.主要症状の64％の改善を示しています。
成長阻害剤：天然型成長阻害剤は半減期が3分と短く.有効な血中濃度を維持するためには継続的かつ途切れることなく投与しなければならないため.臨床的に普及させることが難しい。
成長阻害剤誘導体：成長阻害剤誘導体としては.半減期が著しく長いオクトレオチドなどが一般的に臨床で使用されている。
成長阻害剤誘導体が腫瘍の成長を阻害するメカニズムは.A. 腫瘍の成長を促進するメディエーターを阻害する.B. 腫瘍の血管成長を阻害する.C. 免疫活性を調節する.D. 腫瘍細胞の成長阻害剤受容体を介して腫瘍細胞の分裂を防止する.です。
(iii) オクトレオチドとインターフェロンの併用：切除不能な転移（縦隔）を有し.111In-DTPAで増殖抑制受容体が確認された散発性甲状腺髄様癌8例に対し.オクトレオチド300μg/日を6ヶ月間皮下投与.インターフェロン（r-IFN-α2b）500万U/日を12ヶ月間.週3回筋肉内投与.うち5例に潮紅.6例で血症が見られた。 カルシトニンは元の値の32%から88%に減少し.腫瘍は抑制されたが転移は縮小しなかったことが示唆された。 しかし.オクトレオチドを毎日注射する必要があり.コストがかかります。
オクトレオチドの半減期は徐放性薬剤によるキレート処理により大幅に延長され.10～14日に1回の注射で有効血中濃度を維持することが可能です。 骨髄腫7例に対し.オクトレオチド徐放剤を12ヶ月.r-IFN-α-2bを11ヶ月投与し.2例で小転移の消失.3例で腫瘍の安定.大部分（6/7例）で有意な改善などの効果が認められた。
結論として.成長阻害剤誘導体とインターフェロン（遺伝子組換え型）の併用は.腫瘍のペプチドホルモン分泌による症状を緩和し.血清腫瘍マーカー値を低下させ.腫瘍の抑制を示唆しますが.腫瘍自体の抑制はまだ比較的弱いということです。
(6) 経皮的エタノール注入療法：主に小～中程度の固形結節の治療に用いられ.結節の中で最も血管の多い部分を見つけた後.21～22ゲージの針でエタノールを注入する方法です。 治療前と治療後にTSHを観察する必要があります。この方法では.約60％の治癒率を得ることができます。
エタノール注射は.主に非機能性甲状腺結節の治療.特に転移や局所的な圧迫症状がある場合に使用されます。