非小細胞肺がん 2010年NCCNガイドライン更新版
本ガイドラインでは.国際肺癌学会（IASLC）が2009年に推奨した最新のTNM病期分類を採用しています。 今回の改訂はT.M病期で行われ.N病期は変更なく.①腫瘍≦7cmはT2.＞7cmはT3.T1.T2はそれぞれa.bのサブグループに分け.T1a ≦2cm.T1b ＞2cmと≦3cm.T2a ＞3cmと≦5cm.T2b ＞5cmと≦5cmに分類されました。 それに伴い.全体の病期分類も更新され.T2aN0M0とT2aN1M0はそれぞれIB期とIIB期からIIA期に.T4N0M0とT4N1M0はIIA期に格上げされました。 T2aN0M0とT2aN1M0はそれぞれIB期とIIB期からIIA期に.T4N0-1M0はIIIB期からIIIA期へ格上げされた。
新しいTNM病期は.病期の違いによる予後の違いをより明確に示していますが.レトロスペクティブな解析に基づいているため.予後への影響はその後の研究によってさらに検証される必要があります。
進行性NSCLCの治療
外科的切除
進行したNSCLCの患者さんには根治手術が選択されますが.根治手術ができない局所的に悪い基礎疾患を持つ患者さんには.根治的放射線治療や外科的切除の制限により5年生存率を向上させることができます。 したがって.本ガイドラインでは.医学的に手術不能なI期およびII期の縦隔リンパ節転移陰性者に対しては.根治的放射線治療または外科的限定切除が可能であるとし（カテゴリー2A推奨）.手術および放射線治療のガイドラインを削除することとした。 特に.外科的限定切除には.区分肺切除（望ましい）または楔状切除が含まれ.以下の3つの特別なグループに限定される：(i) 肺組織をほとんど保存できないか.他の重大な併存疾患のために根治的手術を受けられない人；(ii) 周辺結節が2cm以下.次の組織型の少なくとも1つがある人：単純気管支肺胞癌またはCT上で50％以上のガラス状変化を示す結節；(iii) 画像フォローアップにより腫瘍が確認できる人。 倍加時間≧400日（カテゴリー2B推奨）。
アジュバント治療
本ガイドラインでは.さらに術後補助療法の適応となる患者層を定義しています。 本ガイドラインでは.IA期およびハイリスクでないIB期の患者さんに対する治療法として.アジュバント化学療法は推奨されなくなりました。 IA期で術後断端が陽性の患者も.実際にはまだ進行していると考えられ.二次切除が選択される。 直接同時化学放射線療法はカテゴリー2Bでのみ推奨され.術後または化学放射線療法後の補助化学療法はもはや推奨されない。 切除断端が陽性であるIB期の治療やII期の術後補助化学療法に関するガイドラインの更新はありません。
高リスクIBでは.4cmを超える腫瘍.汚い胸膜への浸潤.Nx（リンパ節の形態が評価できない）が当初のリストに追加されました。 CALGB9633 試験のサブグループ解析の結果に基づき.本ガイドラインでは.腫瘍が 4cm を超える場合.術後補助化学療法を中止することを推奨しています。 汚れた胸膜への浸潤は.手術断端が腫瘍に近いことを示唆し.不十分な切除につながる可能性がある。Nxは.リンパ節転移の欠如を示唆し.このグループは高リスクではないIB期患者よりも再発リスクが高く.そのため補助化学療法を推奨するが.ガイドラインは主要な証拠に基づいて証拠を提供するものではない。
IIA期およびIIB期で.有害因子（リンパ節転移.被膜外浸潤.多発性リンパ節転移.切除断端陽性）および切除断端陰性の患者に対する同時放射線治療については.専門委員会の意見が分かれたため.ガイドラインの推奨をカテゴリー3に格下げした。
ステージT3Ⅱの治療
T3期Ⅱの概念は.7cmを超える腫瘍.同一葉内のサテライト結節（旧T4）.胸壁や縦隔胸膜に直接浸潤したT3にも拡大され.T3>7（7cmを超える腫瘍）およびT3サテライト（同一葉内の別々の結節）に対する治療は.完全切除＋術後補助化学療法という形をとることになりました。 胸壁.縦隔.気管近傍に浸潤したT3期の肺がんでは.術前評価で切除可能と判断されれば.肺葉切除術または肺全摘術と縦隔リンパ節郭清が望ましいとされています。 術前に切除不能と判定された場合は.放射線治療を同時に行うことが望ましい。 化学療法と40Gyの放射線治療を2-3サイクル行った後.外科的切除能を再評価し.切除可能な場合は手術を行い.切除不能な場合は放射線治療を継続する。
部分的な早期のNSCLCの治療
部分早期のNSCLCとは.主にステージIIIAおよびIIIBの腫瘍を指し.胸壁への浸潤.気道や縦隔の重要な臓器の近く（T3-4）.ステーションN2またはN3でのリンパ節陽性.さらに声門上溝や孤立性肺結節が含まれます。
ステージIIIAの治療法
ステージIIIAのNSCLCは.外科的根治治療が可能である。 集学的併用療法は依然として推奨される治療形態であり.ガイドラインの更新は.最適な治療形態について議論することに重点を置いている。
IIIA期T4N0-1の患者に対しては.まず手術の実行可能性を経験豊富な内科医が評価すべきである。 切除可能な腫瘍に対する好ましい治療は手術（カテゴリー1の推奨）であり.病期縮小を達成し潜在的微小転移を低減し無病生存率を改善するために術前新アジュバント化学放射線療法または化学療法（カテゴリー2Aの推奨）を選択することができる。 完全切除の場合は.術後補助化学療法を検討する。 断端が陽性であれば.術後の放射線治療と白金製剤を含むレジメンによる化学療法を推奨する。
N2リンパ節陽性には.術前には発見されないが術後の病理検査で発見される「必然的」N2陽性と.術前に評価されるN2陽性の2種類があります。 部分再発は最も稀な再発形態であるため.できるだけ早期に放射線治療を開始する必要があり.実際.地方中枢での術後放射線治療領域には.部分再発を増やすためのカットエッジが含まれています。 このため.「術後放射線治療」から「縦隔」を削除し.「術後放射線治療」としました。 術前にN2陽性と判定された患者については.T3N2M0の治療を再検討し.T3>7については引き続きネオアジュバント化学放射線療法または導入化学療法後に手術適応の評価を推奨し.その他のT3N2M0については手術適応の評価を途中で止めることなく根治的同時化学放射線療法を推奨とした。 N2陽性のNSCLCでは.導入化学放射線療法後に内視鏡的切除を行っても全生存期間が延長しないことが研究で証明されており.サブグループ解析では.肺葉切除を受けた患者は直接同期化学放射線療法より生存率が高く.肺全摘を受けた患者は直接同期化学放射線療法より生存率が低いことが示されている。 その結果.本ガイドラインでは.このような局所的な患者さんに対して.手術を検討することは推奨されなくなりました。
ステージIIIBに対する治療法
本ガイドラインは新TNM病期分類を採用し.それに伴いIIIB期のNSCLCの表現が更新され.主にサテライト病巣のない切除可能な腫瘍（T3-4N0-1M0）はIIB期またはIIIA期に.胸水がある腫瘍はIV期に.胸水がない腫瘍.切除不能腫瘍.N3腫瘍はIIIB期のままで.これらの症例の処分はNCCN2009年版と根本的に異なっています。 これらの症例の処分は.NCCNガイドラインの2009年版とは根本的に異なるものです。 切除可能なサテライト病巣を有するNSCLCの治療は.サテライト病巣が存在する肺葉に応じて.限局性肺結節の治療で示されるステージIIB.IIIAまたはIVに入る。
喉頭蓋上溝腫瘍の治療法
声門上皮溝腫瘍は特別な位置づけにあるため.別に記載した。 NCCNガイドライン2009年版では.T3とT4の区別が難しい場合があるため.T3とT4の区別はしていません。 しかし.実際にはT3期の鎖骨上溝腫瘍は明らかに切除可能であるため.ガイドラインではこの部分の治療プロセス.すなわち外科的切除に先行する同時化学放射線療法とそれに続く補助化学療法を別に定めている。T4期の鎖骨上溝腫瘍は切除可能群と切除不能群に分けられ.その後の治療プロセスはNCCNガイドライン2009年版と異なっている。
肺結節の管理
肺の転移性結節は.「転移」とはいうものの.悪性漿液や他臓器への転移とは予後が異なり.外科的に切除可能であれば治癒する可能性があります。 新しい病期分類に基づき.肺の転移性結節を原発巣と同じ肺葉（T3）.同じ肺だが異なる肺葉（T4）.対側の肺内転移（M1a）に細分化し.それぞれの治療指針を示しています。
最初の2つのケースでは.原発部位が切除可能であれば.ガイドラインは.切除断端陰性者には補助化学療法を伴う手術を.切除断端陽性者で化学放射線療法に耐えられる者には同時化学放射線療法を推奨しています。 対側の肺内転移に対しては.本ガイドラインでは2種類の治療法を推奨しています。 一つは術前のネオアジュバント療法（導入化学放射線療法.導入化学療法を含む）であり.術後補助化学療法は.マージン陰性のものには経過観察.あるいは術前化学療法に対する患者の感受性や耐性を考慮して選択し.マージン陽性のものは.術前放射線療法が行われていない場合は術後放射線療法を先に行い.それ以外は救済的化学療法を中止することです。 もう一つは.切除断端陰性者には術後補助化学療法を併用した直接手術療法.切除断端陽性者には化学放射線療法を併用した逐次化学療法を行うものです。 孤立性肺転移の場合.原発巣と転移巣の両方が治癒可能であれば.ガイドラインでは原発巣とは別に治療することを推奨しています。
再発・転移性NSCLCの治療について
悪性胸水・心嚢水の治療・予後は早期NSCLCに近いため.新TNM病期分類ではステージIVとなり.その管理基準も段階的に更新されています。
孤立性臓器転移
多くの研究により.孤立性脳転移は手術が有効であること.全脳放射線治療（WBRT）を追加することで全体の寿命が延びることが示されており.ガイドラインでは脳転移の外科的切除＋WBRTをカテゴリー1の推奨事項としています。 メタアナリシスでは.脳転移が1～3個の患者に対して.WBRTの後に平面指向性放射線治療（SBRT）を行うことで全生存期間を延長できることが示されたが.神経障害が増加するという証拠は不十分であり.ガイドラインではカテゴリー2Bの推奨としてWBRTの後にSBRTを行うことしか挙げていない。 脳転移の手術に耐えられない患者には.SBRT±WBRTが依然として推奨されている（カテゴリー2A推奨）。
孤立性副腎転移は肺癌の約33％を占め.転移巣を先に切除してよいかどうかについては.パネルの意見がより分かれたため.ガイドラインはカテゴリー3の推奨にとどめた。 また.手術不能な進行肺癌では.放射線治療（3次元コンフォーマル・ラジオ治療またはSBRT）または高周波融合治療が生存にプラスとなるため.ガイドラインでは副腎転移の管理を「切除」から「部分治療」.すなわち手術に加えての治療に変更することとした。 手術のほか.放射線治療やラジオ波焼灼療法などの治療法もあります。
解剖学的に切除可能であるが.その他の点では手術不能な患者については.本ガイドラインは原発部 位に対するSBRTを推奨しているが.主要な臨床的証拠がないため.カテゴリー2Bの推奨としてのみである。 解剖学的に切除不能な患者さんについては.ガイドラインの更新はありません。
ファーストライン治療
近年.多くの臨床研究が発表され.ステージIVのNSCLCに対する第一選択治療の選択肢は著しく拡大しています。 本ガイドラインでは.患者さんの身体状況（PS）に基づき.第一選択の治療法を推奨しています。
PSが0～1の早期NSCLCに対して.化学療法（クラス1推奨）.適切な集団に対するベバシズマブ＋化学療法（クラス2A推奨）.適切な集団に対するペメトレキセド＋シスプラチン（クラス1推奨）.セツキシマブ＋ビンクリスチン／シスプラチン（クラス2B推奨）.EGFR（上皮成長因子受容体）退縮例に対するエルロチニブ（クラス2A推奨）.以上の5つの勧告がなされています。 最初の4つの推奨事項では.ベバシズマブの適正集団から「脳転移がない」を削除し.ペメトレキセド＋シスプラチンは扁平上皮癌患者には適さないことを明確にし.セツキシマブと化学療法の併用は推奨レベルをカテゴリー2Bに下げるなど.研究データに基づく適正集団と推奨レベルの修正を行ってガイドラインを更新している。 本ガイドラインでは.EGFRが退行した患者さんにはエルロチニブを使用することを再度明確に推奨しています。 EGFRが進行した患者さんに対するゲフィチニブまたはエルロチニブによる一次治療の有効性は.多くの試験で証明されています。 アジアで行われたIPASS試験では.EGFRの進行した患者に対しては.パクリタキセル＋カルボプラチンよりもゲフィチニブの1次治療で病勢停止のリスクが低いことが示されたが.進行していない患者に対してはその逆であった。
PS≧2の早期NSCLCについては.本ガイドラインで主に2つの変更があります。 まず.PSが2の患者さんには.白金製剤ベースの2剤併用化学療法が選択肢となりますが.この局所集団は化学療法への耐性が低いため.シスプラチンの全量を選択的に投与することが必要です。 第二に.IPASS試験はPS=2の早期NSCLC患者を対象としており.この局所集団は.EGFRの進行が見られる場合にもゲフィチニブの一次治療が有効である可能性があります。 また.日本で行われた第III相試験では.PSが3から4の方でもゲフィチニブの1次治療の有用性があることが示されました。 ゲフィチニブは米国では入手できないため.本ガイドではPS≧2のEGFR進行早期NSCLC患者に対して.同等のエルロチニブを第一選択薬として推奨しています。 ガイドラインからは.EGFR遺伝子変異を有する様々なPSスコアの患者さんにエルロチニブが適応となりますが.いくつかの研究結果から.KRAS遺伝子変異を有する患者さんにはEGFRチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）治療の効果がないことが示されており.この局所集団に関してはエルロチニブ以外の治療をまず検討すべきと改めて強調されています。
維持療法
第一選択化学療法は4-6サイクルしか続かないため.近年.経過観察か維持療法かという問題が大きな関心事となり.多くの臨床試験が登場しています。 これらの結果を踏まえ.本ガイドラインでは.維持療法や経過観察が可能であるとし.維持療法を次の2つに分類しています。①継続的維持療法：一次治療4～6サイクル後.疾患の停止がなければ一次治療で使用した薬剤を最大1剤使用した維持療法 ②異なる薬剤による維持療法：一次治療4～6サイクル後.疾患の停止がなければ一次治療に含まれない別の薬剤を使用した維持療法 (ii) 第一選択療法を4～6サイクル行った後.疾患停止が認められない場合.第一選択療法に含まれない他の薬剤による維持療法。 継続的な維持療法に従来の細胞障害性薬剤を使用することを支持する証拠はない。 ECOG4599試験.FLEX試験.JMEN試験に基づき.継続的な維持療法に関するガイドラインの推奨は.（i）ベバシズマブ（クラス1推奨）.ただし.ベバシズマブを併用した白金系2剤併用化学療法を4～6サイクル行った後のみ.（ii）セツキシマブ（クラス1推奨）.ただし.シスプラチン＋ビンクリスチン＋セツキシマブを4～6サイクル行った後のみ.（iii）pemetrexed（クラス2B推奨）となっています。 カテゴリー2B推奨）.非扁平上皮癌の患者さんにのみ適用されます。 非扁平上皮癌患者のみを対象としたペメトレキセド（カテゴリー2B推奨）.②エルロチニブ（カテゴリー2B推奨）.③ドセタキセル（カテゴリー3推奨）である。 最初の2つの推奨事項の根拠は.JMEN研究とSATURN研究によるものである。 ドセタキセル維持療法に関するエビデンスは不足しており.パネルの意見はより分かれた。
セカンドライン治療
エルロチニブは.EGFRが進行した患者さんの第一選択薬としてガイドラインで推奨されているため.失敗後の治療法選択の参考となる一次レベルのエビデンスに基づく医学的根拠はない。 プラチナ製剤は.NSCLCの治療に用いられる主な薬剤であるため.その有効性は明らかである。 そのため.エルロチニブ一次治療中止後は.白金製剤を含む二剤併用療法を選択することができると考えられました（カテゴリー2Bの推奨）。 また.BR.21試験のサブグループ解析では.進行性EGFR患者にはエルロチニブによる2次治療が有効である可能性が示され.その有効集団にはPS=3の患者も含まれていたため.パネルではPS=4の患者も有効であるがEGFR変異集団に限られると考えた。
ペメトレキセドは二次治療においてドセタキセルと同等の効果を持ちながら副作用が少なく.ガイドラインでは腺癌と大細胞癌の治療においてペメトレキセドはドセタキセルより優れているとされています。
現在.中国では.米国国立包括癌ネットワーク（NCCN）が作成した臨床理論ガイドラインが.がん治療の主な参考ガイドラインとなっています。 非小細胞肺がん（NSCLC）に対する最新のエビデンスに基づいた治療法の公開に伴い.「NCCN非小細胞肺がん診療ガイドライン（2010年版）」（以下.ガイドライン）も適宜更新しています。 ガイドラインの更新の概要は以下のとおりです。
スクリーニングとフォローアップ
この部分の修正は少なく.主に以下の3点である。（1）手術対象となる末梢孤立性癌のリンパ節転移の可能性は非常に低く.術前侵襲的な調査は防ぐべきであり.したがってガイドラインはこのグループに対して術中気管支鏡検査を推奨しているが.慎重を期するため.IA期（末梢T1abN0）の人に限定する.（2）気管支内超音波-経皮針採血（EBUS-TBNA) (ii) 気管支内視鏡下超音波-経皮的針吸引法（EBUS-TBNA）は.PET/CT と比較して感度・特異度が高く.病期分類や縦隔病変の診断に優れていることが示されているため.ステージ I・II の患者の治療前評価検査としてガイドラインで推奨する（カテゴリー2B推奨） (iii) PET や脳 MRI をルーチンフォローに用いることを裏付ける強い証拠がないことから.ガイドラインではいずれの検査も 推奨しないこととした。 本ガイドラインでは.これらの検査はいずれもルーチンのフォローアップには推奨していない。
NSCLCの新しいTNM病期分類の発表に伴い.本ガイドライン2010年版を公開しました。 いくつかの一次エビデンスに基づき.ガイドラインは多くの新しい治療法を推奨していますが.まだコンセンサスが著しく欠けており.それらを検証し支持するためには.より多くの臨床試験が必要です。 確かに.海外の学者はガイドラインの更新について選択的であるべきで.中国の人口によりよく適用するために中国版のガイドラインを開発する際に.より多くの国際研究からの証拠を参照する必要があります。