I. 帯状疱疹後神経痛とその管理
帯状疱疹は.特に免疫不全群での発症率が高く.皮膚病変に加え.しばしば様々な程度の神経痛を伴うことが多い臨床疾患です。患者さんによっては.発疹が治まった後も数週間から数カ月.数年にわたり痛みが続くことがあります。この持続的な痛みは「帯状疱疹後神経痛」（PHN）と呼ばれています。PHNの定義は研究者によって異なりますが.一般に帯状疱疹に伴う痛みは3つに分類されると言われています。急性帯状疱疹痛：発疹とともに発症し.30日程度続く痛み.亜急性帯状疱疹痛：発疹発症後30〜120日程度続く痛み.PHN：発疹発症後120日以上続く痛みです。
II. 帯状疱疹後神経痛の臨床的特徴
帯状疱疹の発疹は.感染した感覚神経節や末梢の感覚神経線維で水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）が増殖・複製することで発生します。VZVは神経経路に沿って対応する後根神経節や隣接する脊髄にも到達し.血液循環にも入り込みます。VZVの活性化は体内で細胞免疫を誘導し.炎症.出血.ニューロンの構造破壊なども引き起こすことができます。この間.患者は罹患した神経に対応する皮膚領域に前駆的な痛みや不快感を経験することがあります。この前駆症状は.通常.数日間続きます。しかし.ウイルス粒子が真皮や表皮に到達すると.帯状疱疹特有の発疹や神経痛が生じます。年齢に加えて.急性期における発疹と痛みの重症度がPHN発症の危険因子となります。高齢者（50歳以上）の帯状疱疹の治療にアシクロビルを用いた対照臨床試験で.発疹の発症後3ヶ月でプラセボ群の54％.6ヶ月で35％の痛みの発生が確認された。
PHN 患者の多くは.ドリル痛.刺すような痛み.閃光痛.灼熱痛.電気ショック様痛.異常痛.反復刺激に対 して徐々に増強する痛み.感覚過敏.耐え難い痒みなど.いくつかの異なるタイプの痛みや感覚異常を訴えます。帯状疱疹後のかゆみは.文献上ほとんど言及されていませんが.患者によっては唯一の臨床症状であり.単独またはPHNと併発することがあり.眼部帯状疱疹の患者ではその発生率が高くなります。ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染者では帯状疱疹の発生率が高いが.PHN の発生率は増加しない。
PHN の発症機序
PHNは.帯状疱疹の急性痛と同じ.神経障害性疼痛である。末梢神経の損傷だけでなく.中枢神経系での信号処理の変化も関係している。一方.末梢神経系では.ウイルスによる神経損傷で発生した異所性インパルスは.一次求心性神経細胞における特定の電位依存性ナトリウムチャネルのmRNAの発現を亢進させることを伴う。異所性インパルスが発生した部位でナトリウムチャネルが凝集することにより.活動電位の閾値が低下することがわかった。一方.活性化マクロファージが産生するサイトカインTNF-αは.一次求心性傷害受容体の異所性活性を誘導し.末梢神経幹に急性炎症を引き起こし.疼痛や侵害受容性痛覚過敏を生じさせる。
CNSでは.VZVの活性化により後根神経節に炎症が起こり.傷害知覚の経路のCNS求心性神経ブロックに重要な変化が生じる。これらの変化により.CNSの疼痛シグナル伝達ニューロンの活動が異常に高くなる。無髄一次求心性中枢端の変性により後角内のシナプスが再生し.Aβ2機械受容器線維と後根ニューロン間の接続が誤った方向となり.傷害受容器への正常入力が妨げられ.傷害受容器の機能亢進が中枢を感作させる。動物モデルでは.サブスタンスPや興奮性アミノ酸などの神経ペプチドが中枢のC2線維の末端から放出され.N-methyl-D-aspartate（NMDA）受容体に作用して中枢を感作することが示されています。中枢が感作されると.Aβ2メカノレセプターは中枢の疼痛シグナル伝達ニューロンを活性化する機能を持つようになる。
実際.NMDA受容体拮抗薬のケタミンは.PHNの痛みや異常な痛みを軽減させ.この説を支持している。 Oaklander [9]は.PHNが幻肢性皮膚疼痛である可能性を示唆し.3ヶ月前に帯状疱疹を発症した被験者の皮膚中の残存神経鞘の濃度を放出法で測定し.PHNの被験者の神経鞘数はほとんどが670神経鞘/㎡皮膚以下であったが.PHNのない被験者の場合はこの数が670/㎡皮膚より多く.表皮内のすべての軸索は損傷受容体であることが明らかにされた。従って.PHNはファントムスキンペインである可能性がある。PHNを引き起こすには.患者の皮膚内の軸索数が650個/m2皮膚面積の密度以下でなければならない。また.PHNのメカニズムをイオンレベルで探る詳細な研究も行われている。マウス後根神経節に帯状疱疹ウイルスを感染させ.細胞内の神経細胞を測定したところ.基礎濃度が高いほどノルピネフリンに対する感受性が高く.ノルピネフリンに対するCa+応答も高くなったことが判明した。以上より.帯状疱疹後神経痛の発症機構は複雑であり.その病態は個々人で異なる可能性がある。
IV. PHNの治療
PHNに対する薬理学的アプローチは.第1に患部皮膚に作用する局所薬.第2に感覚軸索神経の興奮性と伝導性に作用する薬.第3に神経損傷に伴うシナプスの変化に作用する薬の3つがある。PHNの薬理学的治療の有効基準は.患者が30％以上の痛みの軽減を感じ.副作用が我慢でき.それに応じて患者の生命力と機能が強化されることである。三環系抗うつ薬（TCA）は持続的な深部痛に.抗けいれん薬は重度の断裂痛に最も効果的である。
外用療法。局所療法は.全身性の基礎疾患を有し.全身療法に耐えられない高齢のPHN患者に適している。現在.局所治療に用いられる薬剤は.局所麻酔薬.非ステロイド性抗炎症薬.カプサイシン製剤の3つに分類される。
1.局所麻酔薬
プロカイン眼窩上神経注射が眼球性PHNの疼痛抑制に有効であるとの報告以来.帯状疱疹急性期の疼痛やPHNの抑制に.局所麻酔薬の皮下浸潤.硬膜外注射.静脈内注射.末梢神経ブロック.肋間神経ブロックが使用されています。1回の麻酔薬皮下浸潤で50～90％の疼痛緩和が得られ.その緩和効果は数時間から数週間持続する。
2. 非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)
帯状疱疹の活動期および帯状疱疹後早期には.疼痛は組織損傷.炎症.プロスタグランジン濃度の上昇と関連しています。局所的なプロスタグランジン合成阻害剤が痛みを軽減するという仮説があり.様々な局所用NSAIDsがPHN患者の痛みのコントロールに使用されています。
3. カプサイシン製剤
カプサイシンは.刺激性のある唐辛子から抽出され.痛み.かゆみ.炎症の外用薬として使用されています。その作用は.傷害を感じる末梢神経のC線維を選択的に興奮させ.その後脱感作することにより.疼痛刺激に関連するC線維の主要な伝達物質とされるP物質の放出と枯渇をもたらすものです。また.カプサイシンは.細い一次求心性神経線維のその主要な伝達物質を減少させる。また.カプサイシンは.カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）.成長ホルモン放出抑制ホルモン.血管作動性腸ポリペプチド（VIP）など.他のペプチドの一次求心性神経線維のレベルを低下させる。
4.NMDA（N-methyl-D-aspartate）アンタゴニスト
PHNの痛みの生成にはNMDA受容体が関与しています。ケタミンは非競合的なNMDA受容体拮抗薬であり.皮下注射による自発痛や異常痛に有効である。Wong [15] らは.ケタミン 10 mg.モルヒネ 1 mg.011%ブピバカイン 6 mL を混合して.相乗効果があると推定される経皮的に PHN 1 例を治療している。もう一つのNMDA拮抗薬であるデキストロメトルファンは.PHNの治療には効果がなかったが.糖尿病性神経障害性疼痛における平均鎮痛効果は24％であった。
5.メチルプレドニゾロンの髄腔内注射
この方法は.日本の学者菊池が初めて行ったもので.メチルプレドニゾロン60mgと3％リドカイン3mlを週に1回.最大4回クモ膜下腔に注入し.患者の痛みを著しく軽減し.鎮痛剤の投与量も著しく減少させることができたという。この方法は多くの学者の注目を集め.メチルプレドニゾロンのクモ膜下注射が髄膜炎.馬酔木症候群.橈骨炎.難治性頭痛.尿閉などの一連の合併症を引き起こすのではないかという疑問が提起された。いずれにせよ.この方法は有用な実験であることに変わりはない。
全身療法は以下の通りです。
1.TCAs :
Watson は.90 名の PHN 患者にアミトリプチリンを 1 日平均 70mg の用量で 3 ヶ月間投与し.61％が鎮痛に満足し.そのうち 13 例（14％）は完全に鎮痛している。その他のPHN33例にはノルトリプチリン50mg/dを2ヶ月間投与し.67％が鎮痛効果に満足し.そのうち2例は完全に鎮痛効果が得られた。
2.抗けいれん薬
PHNに対する抗てんかん薬として.カルバマゼピン.フェニトインナトリウム.バルプロ酸ナトリウムは有効性が不明確である。新規抗けいれん薬であるガバペンチンは.神経障害性疼痛やPHNの治療に有効であり.重大な副作用もない。ガバペンチンは.γ2アミノチロシンのアナログであるが.γ2アミノチロシン受容体には親和性がなく.既知の神経伝達物質受容体にも反応しないため.その作用機序は不明である。229名のPHN患者において.ガバペンチン投与群の1日平均疼痛スコアは613から412に減少し.プラセボ対照群（615から610）に比べ良好であり.統計的有意差（P＜0.001）が認められた。0.001）.また.PHNに関連する睡眠障害を治療し.気分や生活の質を向上させることができる。
3.オピオイド
オピオイドは.以前は神経障害性疼痛の治療に効果がないと考えられていましたが.現在ではその考え方が変わってきています。トラマドールは.オピオイド様作用と非オピオイド様作用を持つ合成中枢作用性鎮痛薬です。非オピオイド作用は.脊髄レベルでのノルエピネフリン再吸収の抑制と52-ヒドロキシトリプタミン放出刺激の排除に関連しています。PHN患者に対するトラマドールの最大投与量は600mg/日である。Rowbothamは.モルヒネとリドカインの静脈内投与は同等の効果があり.モルヒネがほとんどのPHN患者の苦悶する痛みを速やかに軽減させることを明らかにした。11 人の PHN 患者のグループで.硬膜外モルヒネを投与したのは 2 例だけで.鎮痛効果は 50％で.副作用も高 かった。PHN 患者 11 例において.モルヒネの硬膜外注入は.わずか 2 例で 50%の鎮痛効果があり.副作用も高 い。
また.PHN38例では.発作性自律神経痛と異常痛の両方に有効であった。また.コリンエステラーゼ（CCK）はオピオイドを介した鎮痛の内因性阻害剤であり.CCK受容体の拮抗作用はモルヒネの鎮痛効果を高めるだけでなく.オピオイド耐性の予防にもなることがわかった。
V. PHNの予防
PHN の予防については.早期発見.診察.治療が積極的な予防のための重要な前提条件であるというのが.現在のコンセンサスである。帯状疱疹の急性期には.いくつかの治療法が PHN のリスクを軽減するのに役立ち.発疹の発症後早期に 投与されるべきである。メタアナリシスでは.抗ウイルス剤が帯状疱疹の痛みの期間を短縮することが示され ている。アシクロビル.ファムシクロビル.バラシクロビルなどの抗ウイルス剤は.帯状疱疹の痛みの期間とPHN のリスクを減らすために現在提唱されています。抗ウイルス剤の投与を受けない高齢の患者（50 歳以上）では.PHN の症状がより重く.より長く続くと言われています。バキシロビルの有効性は.アシクロビルよりも優れているようです。
帯状疱疹の患者は.PHN を予防するために.短期間の経口.静脈内.または局所的なコルチコステロイドを受けることが多く.経口プレドニゾンは.最初の週は 60mg/d .次の2週は 30mg/d と 15mg/d の用量で.3週間連続することがよく推奨されている。いくつかの研究では.副腎皮質ステロイドは.PHN の初期疼痛症状を軽減するが.慢性神経痛は軽減しな いことを示しているようである。他の研究では.プレドニゾンを投与した治療群では.対照群に比べ.PHN の持続期間と強度に差がないことが示されている。最近の大規模ランダム化比較試験で.プレドニゾンとアシクロビルの併用は.急性神経炎の期間と鎮痛剤の投与期間を有意に短縮したが.帯状疱疹発症後6ヶ月以上続く痛みには有効でなかったことが示された。高齢者における高用量コルチコステロイドの使用は.考えられる利益と潜在的なリスクとを比較検討する必要があります。