C型肝炎ウイルス（6つのジェノタイプすべて）に感染した患者に対する標準的な治療レジメンは.ペグインターフェロンα-2a（ペグインターフェロン）とリバビリンの併用である。 持続的ウイルス学的奏効（SVR）はウイルス学的治癒とほぼ同等であり.上記の治療レジメンは患者が進行性肝疾患を発症する可能性も低下させる。 持続的ウイルス学的奏効は.ジェノタイプ-1に感染したC型肝炎患者の約45％で達成される。 ヒトゲノムの一塩基多型は.患者のインターフェロンに対する反応性に影響する。 しかし.患者が肝硬変である場合.治療に対する反応率は低下する。 治療中に多くの副作用が起こるため.多くの患者はペグインターフェロンとリバビリンに耐えられない。 第一世代のNS3/4Aプロテアーゼ阻害薬であるTelaprevirとBoceprevirは.初回治療および前治療歴のあるジェノタイプ-1のC型肝炎患者の治療反応率を改善することが示されている。 しかし.これらの薬剤は投与が複雑で.ペグインターフェロンとリバビリンと併用するとさらなる副作用がある。 HCV RNAポリメラーゼは.新生RNA鎖の第3末端に1個の3リン酸リボ核タンパクを付加する。 HCVNS5Bポリメラーゼは全HCV遺伝子型にわたって65％の相同性を有しており.このポリメラーゼは汎遺伝子型の抗ウイルス作用の標的となっている。 ソホスブビルは.2′-デオキシ-2′-フルオロ-2′-C-メチルウラシルヌクレオシド前駆体から誘導される単一のジアステレオマーである。 そのアミノホスフェート部分は.バイオアベイラビリティを向上させるだけでなく.肝細胞へのヌクレオチドの輸送を促進し.活性ポリメラーゼ阻害剤である高濃度のウリジン三リン酸を生成する。 Lancet誌において.KrisKowdley氏らは.前治療歴のないC型肝炎患者を対象に.ソホスブビル.ペグインターフェロン.リバビリンの併用療法の有効性と安全性を評価した。 本試験は非盲検第2相臨床試験で.被験者を3群に無作為に割り付けた。A群はソホスブビルとペグインターフェロンおよびリバビリンの併用による12週間の治療レジメンで.被験者は52人.B群はソホスブビルとペグインターフェロンおよびリバビリンの併用による24週間の治療レジメンで.被験者は125人であった； C群（被験者数155人）の治療レジメンは.ソホスブビルとペグインターフェロンおよびリバビリンの併用による12週間の治療であった。12週間の治療後.C群の被験者を2群に分け.C1群では75人が12週間後にソホスブビルのみの治療を受け.C2群では75人がソホスブビルとリバビリンの併用治療を受けた。 リバビリンとの併用療法である。 Intention-to-treat解析の結果.各群の24週目のSVR率は.A群89％（46例）.B群89％（97例）.C群87％（135例）であった。 これらの患者において.トリプルレジメンは12週時点でも24週時点と同様に有効であった。 94〜98％の患者で迅速なウイルス学的反応が認められた。したがって.ウイルス学的反応を得るために治療期間を調整する必要はなかった。 サブタイプ1aと1bを比較した場合.奏効率に有意差は認められなかった。 治療による副作用は主にペグインターフェロンとリバビリンによるもので.貧血と好中球減少症として現れた。 ヘモグロビン濃度が100g/L未満であったため.リバビリンの減量を必要とした患者もいた。 この試験にはソホスブビル単剤療法の対照群が設定されていないため（治療レジメンにはインターフェロンが含まれていない）.ソホスブビルによる副作用を判断することは困難である。 B群の125人の患者のうち.18人（14％）がこれらの副作用のために治療を中止した。 では.この研究の欠点は何だろうか？ まず.登録された患者は平均年齢が高かった。 また.肝硬変患者や以前にインターフェロンの投与を受けたが効果がなかった患者は除外された。 この2つのカテゴリーに属する患者は.インターフェロンに対する反応性が低下しているか.先天的にインターフェロンに反応しないか.年齢が高いか.ウイルス準種や肝組織構造の異常.血管シャントが複雑であるためか.インターフェロンに対する反応率自体が低い。 この研究では.患者は第一世代プロテアーゼ阻害剤を投与された患者よりも治療に対する奏効率が高く.治療レジメンはより単純で短かったが.残念なことに.この研究ではペグインターフェロン.リバビリン.第一世代プロテアーゼ阻害剤を投与された対照群は設定されなかった。 また.インターフェロンを投与せず.ソホスブビルとリバビリンのみを投与する対照群も設定されていない。 最近の研究結果から.前治療歴のないジェノタイプ1のHCV患者では.ソホスブビルとリバビリンによる治療でも高いSVRが得られることが示唆されている。 インターフェロンフリー治療が可能な患者を特定する必要があります」。 この研究で研究者らは.24週レジメンはジェノタイプ4および6の患者にも有効であることを.治療に対する反応性の高さによって指摘しているが.この結論を確認するためにはさらなる研究が必要である。 HCVポリメラーゼのSer282Thr変異は2′-C-メチルヌクレオシドに対する耐性を引き起こす。 この研究では.集団の塩基配列を決定しても耐性の発現はみられず.複合体に対する耐性の予防が確実にできることが示唆された。 再発は患者の1〜4％にみられた。 現時点ではIL28bハプロタイプが患者の治療反応率に影響するかどうかは不明であるが.IL28BCCハプロタイプを持たない患者では再発はほとんどみられなかった。 なぜ再発する患者がいるのかは不明であるが.薬剤耐性ウイルスではなく野生型ウイルスが存在するために病気の再発が起こるという事実は.薬剤が肝臓や隠れた部位からウイルスを除去できなかったことを示唆している。 研究者らはまた.三リン酸の濃度が末梢血単核球よりも肝細胞の方が高いことも発見した。 これらの結果は.C型肝炎治療の選択肢にとって何を意味するのだろうか？ まだ答えの出ない疑問はあるが.この研究で観察された治療に対する反応率は.これまで観察されていなかったものである。 同時に.この研究は直接抗ウイルス薬（いわゆるインターフェロンバックアップレジメン）の有効性にも注目させるものである。 同じクラスの他のいくつかの薬剤も.インターフェロンとリバビリンとの併用で同様に高い治癒率を示している。 例えば.シメプレビル（プロテアーゼ阻害剤）とペグインターフェロンおよびリバビリンの併用などである。 別の例として.ファルダプレビル（プロテアーゼ阻害剤）.MK5172（プロテアーゼ阻害剤）.ダクラタスビル（NS5A阻害剤）をジェノタイプ1および4の患者に適用すると.同様に高い治癒率が得られる。 また.ペグインターフェロン-λはペグインターフェロン-αと比較して同等に有効であり.後者の方が血液学的毒性プロファイルが低いことも実証されている。 これらのデータは.ジェノタイプ1のC型肝炎患者の治療にソホスブビルやその他の直接的な抗ウイルス作用を持つ薬剤を使用することを支持している。 一方.研究者たちは.インターフェロンそのものに内在する限界を克服するために.インターフェロンを使用しない新しい併用レジメンの開発も進めている。 我々はC型肝炎治療の岐路に立っている。 多くの患者にとって.インターフェロンフリーのレジメンは実行可能な治療選択肢となるだろう。 しかし.インターフェロンと直接抗ウイルス薬の短期投与で高いSVRが達成されていることを考えると.インターフェロン治療に耐えられる患者にも上記のレジメンを適用することは可能なのだろうか？ それとも.インターフェロン自体が不十分なために.患者がインターフェロン療法を受けられないのでしょうか？ インターフェロン治療が無効であった患者において.上記のレジメンはどの程度有効ですか？ 肝硬変を合併したC型肝炎患者におけるこのレジメンの有効性は？ The Lancet Infectious Diseases誌に.Eric Lawitz氏らの研究結果が発表され.ジェノタイプ1.2.3のC型肝炎患者において.彼らのレジメンは高い治療奏効率を示した。 Lawitzらの研究で選択された治療レジメンは.ソホスブビル.ペグインターフェロン.リバビリンを12週間投与するもので.ジェノタイプ2または3に感染した25人の患者の92％がSVRを達成した。 ソホスブビルとダクラタスビルのようなNS5a阻害薬との併用が有効性に及ぼす影響などである。 しかし.ジェノタイプ2と3のC型肝炎患者において.インターフェロンを使用しないレジメンが治療反応率に与える影響を見ると.比較になりません。 私たちは.ソホスブビルやその他の直接抗ウイルス薬がインターフェロンの補助薬として開発されたのではないことを認識する必要があります。 私たちは.インターフェロンを使わない新しい有効なレジメンを探し続けます。 現在進行中の第3相臨床試験の多くは.インターフェロンを使用しないレジメンを対象としたものであり.これらの試験により.異なる病期のC型肝炎患者において.インターフェロン代替レジメンやインターフェロンを使用しないレジメンが治療効果に及ぼす影響を確認することができます。 C型肝炎の治療は疾病管理の一部であり.インターフェロンフリーのレジメンを “エスカレート “させる必要がある。 理想的には.治療費を増やさずに治療を拡大することである。