2015年.NCCNは膀胱がんの診断と治療に関するガイドラインを2版発行し.その一部を更新しました。 腎臓がんや前立腺がんなどの泌尿器科系腫瘍に比べ.膀胱がん.特に進行膀胱がんの治療にはブレークスルーが少ないのですが.それでも継続的な開発が行われています。
中国は人口が多く.膀胱がんの新規発生数は第2位ですが.WHOのデータによると.わが国はすでに膀胱がん死亡数で第1位となっており.特に進行期の膀胱がんの標準治療が急務となっています。 今回は.中国の腫瘍内科医や泌尿器科腫瘍医がガイドラインをより理解し.遵守することで.膀胱癌の内科的治療に対する理解を深め.患者さんのためになるように.ガイドラインの内科的治療の部分を解説していきます。
I. 膀胱癌に対するネオアジュバント化学療法
化学療法は.筋層浸潤性膀胱癌の患者さんに対する治療の重要な要素です。 T2またはT3に分類された膀胱癌に対する膀胱全摘術前のネオアジュバント化学療法を支持するエビデンスが増えています。 2つの無作為化臨床試験により.特に臨床病期T3の病変において.ネオアジュバント化学療法の生存率向上が示されている。 1つは.筋層浸潤性膀胱癌307例を対象に.根治的膀胱切除術のみ.または術前にMVACレジメンのネオアジュバント化学療法を3サイクル行った後に手術する方法に無作為に割り付け.ネオアジュバント化学療法が生存期間中央値を改善し（77カ月対46カ月.病巣残存率を有意に低下）.ネオアジュバント化学療法が治療関連死亡率を増加させないことが示されたものであった。
さらに.3005人の膀胱がん患者を含む11の臨床試験のメタアナリシスでは.シスプラチンベースのネオアジュバント化学療法が5年生存率と無病生存率を改善することが示されました。 そこで.NCCNガイドライン2015年版では.T2期以降の膀胱がん患者に対するシスプラチンベースのネオアジュバント化学療法をレベル1エビデンスとして推奨しています。 腎機能不全の患者に対しては.NCCNガイドラインではネオアジュバント化学療法におけるシスプラチンの代替としてのカルボプラチンの使用は推奨されておらず.そのような患者にはネオアジュバント化学療法は推奨されません。
具体的なレジメンの投与方法については.従来のMVACレジメンに加え.用量密なMVACレジメンがより忍容性が高く.多施設共同前向き第II相臨床試験では.用量密なMVACレジメンで得られた病理学的CRの割合と同様の安全プロファイルと手術までの時間の短縮が優れていると報告されています。 別の国際多施設共同無作為化臨床試験（BA06 30894）では.シスプラチン＋メトトレキサート＋ビンクリスチン（CMV）によるネオアジュバント化学療法の有効性を検討し.967人の患者を登録し.CMVによる術前ネオアジュバント化学療法を受けた患者の死亡リスクは16％減少しました。 GCレジメンによるネオアジュバント化学療法の大規模臨床試験はないが.GCレジメンと従来のMVACレジメンとの同等性を示した過去の研究結果との組み合わせから.ネオアジュバント化学療法レジメンとしては.用量集約的MVAC（DDMVAC）レジメン.GCレジメン.CMVレジメンを3-4サイクル投与することが推奨されている。
II.膀胱温存化学療法戦略
放射線治療とシスプラチンベースの同時化学療法（放射線増感剤としての併用）は.筋層浸潤性膀胱癌における膀胱温存療法として現在最も一般的で.最も多く研究されている治療法です。 導入療法後.内視鏡検査を繰り返し.膀胱鏡検査で腫瘍が確認されず.細胞診および生検で陰性であれば.25Gyの外照射放射線治療とシスプラチン系化学療法の1サイクルを追加する。 RTOG 89-03試験やRTOG 97-06試験など.いくつかの前向き臨床試験で.この方法が有効であることが示されている。
以下の放射線療法増感レジメンはすべて.TURBT後の最大限の膀胱温存を伴う同時放射線療法に適していると現在考えられている：シスプラチン（クラス2A勧告）.シスプラチン＋5-FU（クラス2A勧告）.5-FU＋マイトマイシン（クラス2A勧告）.シスプラチン＋パクリタキセル（クラス2B勧告）.および低用量ゲムシタビン（クラス2B勧告）。 適切な臨床試験が可能であれば.組み入れることが推奨される。
III.膀胱癌に対する術後補助化学療法
膀胱癌の術後補助化学療法については.全身性補助化学療法による生存率向上を示す無作為化大サンプル臨床試験がないこと.対応するいくつかの矛盾する臨床試験結果から.術後補助化学療法が再発を遅らせたり生存率を延長させることを現段階では確認できないことから.ネオアジュバント化学療法ほどエビデンスレベルは高くはない。
一般に.病理学的病期がT2以下で.リンパ節転移のない膀胱がん患者は.再発リスクが低く.術後補助化学療法を行うことは推奨されないと考えられています。 しかし.現在のデータでは.アジュバント化学療法は腫瘍の再発と転移を遅らせることができる可能性があり.したがって.再発および高リスクの患者にアジュバント化学療法を使用することは可能であることが示唆されている。 術後補助化学療法は.この高リスク患者群において死亡率を30％減少させることが示されており.特にこれらの患者が術前にネオアジュバント化学療法を受けていない場合は.通常エビデンスレベル2Bで推奨されている。
病理学的病期がT3以上.またはリンパ節転移のある患者に対しては.全体として.再発リスクが高いため.シスプラチンベースの併用レジメン化学療法（例えば.MVACまたはより一般的なGCレジメン）を少なくとも3サイクル.術後補助療法として使用することがあります。 選択肢としては.CAP（シクロホスファミド＋ドキソルビシン＋シスプラチン）.MVACレジメン.MVECレジメン（メトトレキサート＋ビンクリスチン＋エピルビシン＋シスプラチン）.GCレジメン（ゲムシタビン＋シスプラチン）などがあります。 膀胱の非尿路上皮癌（病期を問わず）に対する術後補助化学療法の使用を支持するエビデンスが不足しています。
IV. 転移性膀胱癌の治療法
手術不能および転移性膀胱癌の治療は.化学療法を中心としたレジメンを併用することが望ましい。 従来はMVACレジメンがよく用いられてきたが.ゲムシタビンやパクリタキセルなどの化学療法剤の登場以来.新しい化学療法レジメンが本来のレジメンに挑戦している。 進行性膀胱癌に対するGC療法とMVAC療法を比較した無作為化比較第III相臨床試験では.両群の客観的有効率は49％対46％.生存期間中央値は14.0カ月対15.2カ月.PFS期間中央値は7.7カ月対8.3カ月であり.有意差は認められませんでした。 GCレジメンは標準的なMVACレジメンと同等であることが確認され.GCレジメンはMVACレジメンより忍容性の面で有意に優れていました。
用量密なMVACレジメンと標準的なMVACレジメンを比較した別の第III相臨床試験では.追跡期間中央値が7.3年で.生存率はそれぞれ24.6％と13.2％となり.用量密なMVACレジメンはより忍容性が高いことが分かりました。 NCCNガイドラインでは.2つの無作為化比較臨床試験に基づいて.手術不能または転移性膀胱癌に対する第一選択化学療法として.用量設定型MVACレジメンとGCレジメンをクラス1エビデンスとして推奨しています。 腎不全患者において.ゲムシタビンとカルボプラチンの併用.メトトレキサートとカルボプラチンとビンクリスチンの併用は.客観的有効率が42％と30％であるため.NCCNガイドラインでは.腎不全の患者にはカルボプラチンをシスプラチンの代替とすることが考慮されています。
パクリタキセルは膀胱がんにも有効な化学療法剤であり.パクリタキセルとシスプラチンの併用.パクリタキセルとゲムシタビンの併用が第I/II相臨床試験で有効性が証明されている。 転移性尿路上皮がんに対して.パクリタキセルとシスプラチン.ゲムシタビンの3剤併用レジメン（PCG）を比較した第III相ランダム化比較臨床試験（ECORT30987）では.客観効率率が55.5%対43.6%.全生存期間中央値が15.8ヶ月対12.7ヶ月.PFS中央値が8.3ヶ月対12.7ヶ月となりました。 好中球減少の発生率は3剤併用療法がGC療法より有意に高かったため.NCCNガイドライン専門委員会はPCG療法の有用性が限定的であるとして推奨しなかった。
しかし.膀胱由来の転移性尿路上皮疾患を有する患者のサブグループ解析では.PCG群のOS中央値がGC群よりも有意に優れていた（15.9カ月 vs 11.9カ月）ことから.PCGレジメンは一部の患者にとってまだ有益である可能性があります。 NCCNガイドラインでは推奨されていないが.この試験に基づけば.上記のシスプラチンを含まないレジメン.すなわちパクリタキセルとゲムシタビンの併用療法は.腎不全やその他の併存疾患がある患者の一次治療として.推奨度2Bで推奨できる可能性があると考えられる。
転移性膀胱癌の二次治療に関する標準的な治療法の推奨はなく.NCCNガイドラインでは.適切な臨床試験への参加を強く推奨しています。 実際には.適切な臨床試験が行われていない場合.使用する一次治療薬によっては.二次治療薬としてドセタキセル.パクリタキセル.ゲムシタビンなどの単剤レジメンを選択することがありますが.二次化学療法の効果は限られており.より有効な治療方法の検討がまだ必要です。 PD-L1モノクローナル抗体やPD-1モノクローナル抗体などの免疫チェックポイント阻害剤は.尿路上皮がんのセカンドライン治療において有望視されていますが.対応する第III相臨床試験データがなく.ガイドラインでは対応する推奨はされていません。
転移性膀胱癌の患者さんは.化学療法を2～3サイクル行った後に評価を行う必要があり.検討の結果.病変が縮小または安定している場合は.元の化学療法レジメンを2サイクル継続する必要があります。 初期に切除不能な原発巣があっても化学療法後に大きなPR（部分寛解）が得られた患者や.化学療法後に切除可能な病変が孤立して残っているだけの患者には.手術や放射線療法が検討され.上記の管理で生存利益が得られる可能性があります。 病巣を完全に切除した後.患者さんの忍容性により.さらに2サイクルの化学療法を検討することがあります。 手術や放射線治療を考えていない患者さんには.薬剤の効果にもよりますが.通常.最大6サイクルの化学療法が推奨されます。 2サイクル投与しても効果がない場合.あるいは重篤な副作用が発現した場合には.患者の全身状態.病変の程度.第一選択治療法を十分に考慮した上で.治療法の変更を推奨する。
V. 非尿道管上皮由来膀胱癌に対する化学療法
膀胱癌の病理型は尿路上皮型が主であるが.扁平上皮癌だけでなく.腺癌など非尿路上皮型の病理型もまだ少数ながら存在する。 これらの患者の治療は.病理学的根拠に基づき集学的に行われるべきであり.手術は依然として主役であり.放射線治療は治療の重要な要素であり.化学療法はあまり行われておらず.通常は扁平上皮癌に対するフルオロウラシルとパクリタキセルなど.これらの病態に敏感なレジメンを用いて投与される。 全体として.全身化学療法の推奨は.非ウロ上皮型膀胱がんに対してより有効であることに変わりはありません。
VI. まとめ
NCCNの治療ガイドラインの勧告は.あらゆる種類の腫瘍に対して毎年広く守られている。 膀胱癌については.進行性の膀胱癌の治療.特に内科治療の進行は他の一般的な腫瘍に比べてはるかに少なく.標的療法や免疫療法などの有効な二次治療が期待されるが.現在のエビデンスに基づく医学に基づき.NCCNはまだ中国の膀胱癌の内科治療の標準化をさらに進める必要がある.集学的治療を重視すること。 進行性膀胱癌の治療では.現在も統合治療が基本的なコンセンサスとなっています。