神経内分泌腫瘍は.全身の複数の臓器に発生するまれな腫瘍で誤診されやすく.特に消化管と膵臓に多く.有名なアップル社の創業者スティーブ・ジョブズの命を奪った腫瘍でもある。神経内分泌腫瘍が他の腫瘍と異なる点は.インスリン.ガストリン.グルカゴンなどの異なる内分泌ホルモンやペプチドを血中に分泌し.一連の臨床症状を引き起こす点である。患者さんは.顔面紅潮.原因不明の腹痛.難治性の下痢.低カリウム血症や再発性消化性潰瘍.低血糖などを経験します。また.腫瘍の大きさがある程度大きくなると.腫瘍の圧迫に関連した症状が現れることがあります。 神経内分泌腫瘍は.長い間.臨床医の治療経験の不足と不十分な検査方法のために.しばしば「難病・複雑病」となっています。多くの患者さんは.最終的に診断されるまでに5～7年の歳月と複数の臨床科を経なければならず.診断と治療が遅れる可能性が非常に高いのです。その結果.神経内分泌腫瘍の患者さんの多くは.診断が遅く.すでに局所転移や遠隔転移まで起こしているため.根治的な外科治療の機会を失い.転移部位は肝臓が最も多くなっています。 神経内分泌腫瘍の肝転移はどのように治療すればよいのでしょうか。 まず.抗腫瘍治療の前に.患者さんの病理診断と腫瘍の病期を決定する必要があります。 病理診断では.患者さんの腫瘍細胞のKi67指数と核分裂像によって.腫瘍をG1.G2.G3期に分類し.悪性度を高めていきます。G1～G2期の患者さんは通常神経内分泌腫瘍.G3期は神経内分泌癌と呼ばれています。また.この3つの病期では.臨床的な治療法も異なります。神経内分泌腫瘍のG1/G2期の患者さんは.腫瘍の転移があっても低悪性度腫瘍であり.予後は良好です。一方.G3期の神経内分泌腫瘍で肝転移を起こした患者さんは.予後が悪くなります。 G1期.G2期の患者さんでは.肝転移が起こっても外科的切除や局所治療が検討でき.より理想的な治療成績が得られます。単発の肝転移であれば外科的切除が可能であり.3cm以下の病変であればアブレーション治療が可能である。原発巣が切除され.肝外転移のない若年患者（45歳未満）には.肝移植が治療の選択肢となり.5年生存率は48％～60％である。神経内分泌腫瘍は血液供給の豊富な固形腫瘍であるため.肝動脈化学塞栓療法（インターベンション治療）は.多発性または高腫瘍負荷の肝転移に対してより良い治療成績を達成でき.症状緩和.腫瘍マーカー低下.画像縮小の効率はそれぞれ73%～100%.57%～91%.33%～50%で.症状制御期間は最長14～22カ月である。 神経内分泌腫瘍の肝転移がG3期の患者さんや.肝臓以外の部位に転移がある患者さんには.肝臓の局所治療に加えて.全身を対象とした全身治療が必要となります。膵臓の神経内分泌腫瘍は膵臓以外の神経内分泌腫瘍に比べて悪性度が高いため.発生部位によって治療法が異なります。 神経内分泌腫瘍の全身治療には.生物学的製剤による治療.全身化学療法.標的治療があります。 生物学的治療 オクトレオチド.オクトレオチドミクロスフィア.ランレオチドなどのソマトスタチンアナログ（SSA）。SSAは一般的にG1/G2神経内分泌腫瘍に使用されるが.成長阻害剤受容体が陽性のG3患者にも考慮されることがあるが.好ましくはない。 全身化学療法を行う。ストレプトゾトシンと5-FUおよび/またはエピ-アミシンの併用は.G1/G2神経内分泌腫瘍に用いられ.腫瘍寛解率は35%〜40%である。G1/G2神経内分泌腫瘍に対しては.テモゾロミド単独.化学療法との併用.または標的薬（テモゾロミド±カペシタビン±ベバシズマブ）が適応となる。しかし.G3神経内分泌腫瘍の患者.特に病理学的Ki-67が55％以上の患者には.白金製剤とエトポシドの併用療法（EP/EC）が好ましいレジメンである。Ki-67が55％未満の神経内分泌癌に対しては.テモゾロミドベースのレジメンが第一選択として考えられるが.第二選択の化学療法レジメンとして受け入れられているものはない。 進行性膵臓神経内分泌腫瘍に対するスニチニブとプラセボの有効性を比較した第III相臨床試験で.無増悪期間の中央値はスニチニブ群.プラセボ群でそれぞれ11.4カ月であった。無増悪期間の中央値は.スニチニブ群で11.4カ月.プラセボ群で5.5カ月でした（p<0.001）。残念ながら.スニチニブについては.膵臓以外の神経内分泌腫瘍を対象としたさらなる第III相臨床試験は実施されていないため.現在のところ.膵臓神経内分泌腫瘍の患者さんにのみ適応が認められています。 2011年.エベロリムスは高分化型（G1/G2）膵神経内分泌腫瘍を対象とした第III相ランダム化比較臨床試験を完了し.スニチニブと同時にNew England Journal of Medicineに掲載されました。2015年には高分化型非膵神経内分泌腫瘍に対するエベロリムスの第III相臨床試験も成功しました。2016年2月.FDAはエベロリムスを.消化管または肺由来の切除不能.局所進行または転移性の進行性高分化型非機能性神経内分泌腫瘍に承認しました。したがって.高分化型（G1/G2）の膵神経内分泌腫瘍に対しては.使用順序にかかわらず.現在.スニチニブとエベロリムスがガイドラインで推奨される第一選択標的薬となっています。 ソベンチニブは.ハチソン・ワンポア・メディスンが独自に開発した革新的な抗がん剤で.血管新生と免疫調節の二つの作用を持つ新規経口抗血管新生・免疫逃避キナーゼ阻害剤です。2019年6月.非膵臓神経内分泌腫瘍を適応症とするソベンティニブの第III相臨床試験SANET-epは.中間解析において主要試験エンドポイントを達成し.予定より早く試験成功 中国における非膵臓神経内分泌腫瘍の標的治療におけるギャップを埋め.予定より早く試験成功に至りました。膵臓NETを対象とした第III相SANET-p試験も満足のいく結果を得ており.2020年9月の欧州腫瘍学会（ESMO）の年次総会で試験データが正式に発表される予定です。ハチソン製薬は.膵臓以外の神経内分泌腫瘍に対するソベンティニブの新薬承認申請（NDA）を2019年11月に国家医薬管理局（NMPA）に提出.12月に優先審査資格を取得し.本年下半期の適応症の承認が期待されています。免疫療法について 神経内分泌腫瘍に対する免疫療法は.PD-1.PD-L1.CTLA-4などの免疫チェックポイント阻害剤を中心に.現在も臨床試験中です。KEYNOTE-028試験では.PD-L1陽性のカルチノイドまたは膵臓神経内分泌腫瘍に対してpabumabを使用し.6カ月PFSが約40％.12カ月PFSが27％であった。進行が緩やかな腫瘍では.免疫療法単独での効果は最適ではない。二重免疫併用療法は薬効を向上させ.免疫併用療法（化学療法.標的療法.PRRTとの併用）は今後の研究の方向性である。 ラジオアイソトープ治療 ペプチド受容体放射性核種治療（PRRT）は.胃.腸.膵臓の神経内分泌腫瘍や放射性ヨウ素治療に反応しないまれな甲状腺がんの治療に用いられるラジオアイソトープ治療であるが.中国ではほとんど実施されていない。今年.欧州神経内分泌腫瘍学会（ENETS）の年次総会で発表された実臨床試験では.PRRTが成長抑制受容体（SSTR）陽性の神経内分泌腫瘍の治療に有効であることが示されました。米国臨床腫瘍学会（ASCO）年次総会で発表された別のCONTROLNET試験では.PRRTと化学療法の併用により.膵臓/中腸NET集団で高い腫瘍寛解率を達成したが.中腸神経内分泌腫瘍では重篤な副作用（血液毒性）毒性の発現率が高いことが示唆された。 結論 画像技術の絶え間ない発展により.神経内分泌腫瘍の診断ツールが増え.異なる悪性度ステージや部位の神経内分泌腫瘍に対応できる治療オプションが増え.神経内分泌腫瘍の個別化治療の発展を牽引しています。神経内分泌腫瘍の転移後.集学的な全身治療と局所包括的な治療の組み合わせにより.患者さんの全生存期間を大幅に改善し.生存の質もさらに向上することは間違いないでしょう。