がん治療における免疫チェックポイント阻害剤の役割について.多くの熱意が注がれています。最近.非小細胞肺がん（NSCLC）に対するニボルマブの承認は.悪性腫瘍の治療状況に変化をもたらし.患者自身の免疫系を活用して腫瘍を攻撃できることを意味します。
マーク・ソシンスキー医学博士
専門家によると.これらの薬剤を使用する際の課題は.どの患者が最も恩恵を受けられるかを明確にする方法を見つけることです。
Mark A. Socinski医師が司会を務める臨床・研究の専門家パネルでは.NSCLCにおける精密医療を適用するための免疫療法と個別化医療の急速な発展と進化について議論しています。
Thomas E. Stinchcombe（MD）氏
免疫療法。直感的なアプローチ
免疫生物学者は.腫瘍によって誘発される腫瘍微小環境中の浸潤リンパ球や免疫細胞の免疫抑制に関連する基礎的なメカニズムを明らかにすることに成功している。これらのメカニズムの理解は.プログラム死受容体1（PD-1）を含むいくつかの治療法への洞察につながっている。
PD-1は.免疫細胞に発現する1型膜貫通タンパク質であり.腫瘍はPD-1のリガンドであるPD-L1およびPD-L2を発現することがあります。一般に.PD-L1を発現している腫瘍細胞は.T細胞が腫瘍を攻撃しないようにPD-1と結合することができます。PD-1/PD-L1阻害剤はこの相互作用を阻害し.免疫反応を誘発する。したがって.このPD-1あるいはPD-L1の発生を抑制するメカニズムは直感的に理解できる。
ニボルマブとともに臨床試験中の多くのPD-1 / PD-L1のチェックポイント阻害剤も.3月にNSCLCに対して承認された。これらの抗体には.ニボルマブと同様にPD-1を標的とするペムブロリズマブ.PD-L1を標的とするMPDL3280AおよびMEDI4736が含まれる。
これらの薬剤はPD-1とPD-L1の相互作用を阻害することで効果を発揮し.Socinski氏は.これらの薬剤によって15〜25％の持続的寛解率が得られると指摘した。彼は.この寛解について注目すべき特徴は.これらの反応の耐久性であると付け加えた。
Thomas E. Stinchcombe医師は.ニボルマブ単剤を治療進行扁平上皮NSCLC患者の治療薬として承認するに至った第II相試験CheckMate-063と第III相試験CheckMate-017の結果を検討・分析しました。CheckMate-063試験では.患者さんにニボルマブを投与し.11カ月後の追跡調査において15％の客観的寛解率が確認されました。評価された1年生存率は41％.全生存期間（OS）中央値は8.2カ月でした1。さらに.CheckMate-017試験では.ニボルマブがドセタキセルと比較して治療済みの扁平上皮NSCLC患者のOSを延長することが示されました（表）2。Stinchcombeは.「本当に臨床を変える試験となる可能性を秘めていますので.我々の多くはこのデータの完全発表を心待ちにしていると思います」と述べました。
表 Nivolumab NSCLCピボタル試験における生存率統計値
免疫療法の奏効パターン
免疫療法の恩恵を受ける患者がいる一方で.腫瘍医が認識しなければならない問題の1つは偽進行である。
Roy S. Herbst, MD, PhDとHeather A. Wakelee, MDは.腫瘍の10〜20％が縮小する前に増殖するpseudoprogressionの現象について論じている。彼らは.偽進行と真の進行の違いを評価する戦略について.スキャニングを含めて議論している。
Roy S. Herbst医学博士
また.Herbst氏は.患者や腫瘍の特徴（喫煙状況.組織型.遺伝子変異など）が異なれば.免疫療法に対する反応も異なる可能性があることを述べている。
他の多くの現行治療が成功していないのとは対照的に.喫煙している肺扁平上皮癌患者やKRAS変異を含む腫瘍を持つ患者が免疫療法に反応することが研究で明らかにされています。
免疫療法の毒性作用
Anne S. Tsao医学博士
免疫療法の有効性が明らかになるにつれて.免疫療法に伴う毒性についてより深く理解することも目標となる。下痢は多くの治療でよく見られる毒性であるが.免疫療法を行った場合.大腸炎を併発することが多いため.この毒性はより重篤となる.と彼女は説明した。彼女は.腫瘍医は “患者は実際には自己免疫疾患に弱い “ということを認識しなければならないと強調した。
予測バイオマーカーの探索
Stinchcombe氏は.PD-1阻害剤による治療は.ごく一部の患者さんにしか強い反応を示さないことを指摘した。治療が奏効する患者さんだけに治療を受けさせるために.治療反応を予測できるバイオマーカーを見つけるための研究がまだ必要である。
この4月.研究者らはKEYNOTE-001試験で.PD-L1が高発現しているNSCLC患者において.ペムブロリズマブの全再発率が45.2%であることを確認したと報告した3。しかし.バイオマーカーの選択は簡単ではない。
ヘザー-ウェイクリー医学博士
Wakelee氏は.「PD-1またはPD-L1治療薬を開発しているすべての企業は.我々が適切な患者をどのように選択すべきかを判断するための独自のアッセイもすでに開発しています」と述べています。それらはPD-L1の発現に基づいていますが.それぞれの治療薬が異なる抗体であるように.それらの抗体がPD-L1を探す方法も異なり.我々が考慮する閾値や細胞もすべて異なっています」と述べています。Wakeleeは.PD-L1発現の複雑さを説明し.その結果.異なる陽性閾値とアッセイを説明しています。さらに.これらの薬剤の臨床試験における患者の選択は寛解率に影響を与える可能性があり.これらの臨床試験の目標は高い奏効率を実証することであるため.多くの研究ではこの種の薬剤から恩恵を受ける可能性のあるすべての患者が含まれていない可能性があります。
Tsaoは.PD-L1は動的なマーカーであり.病態形成のプロセスを通じて変動することを付け加えました。
また.PD-L1の発現を誘導する戦略があることを示唆するデータが豊富にあるとも述べています。
Herbst氏は.PD-L1単独の最も優れた誘導剤として.ガンマ・インターフェロンを挙げました。彼は.”生検後.より多くのT細胞を生成している患者の間でPD-L1のアップレギュレーションを見ることになるので.この時期に測定することで結果に大きな違いが出てくるでしょう “と付け加えた。
Tsao氏は.もっと多くのことが判明するまでは.PD-L1をバイオマーカーとして考えることには疑問が残ると述べ.Herbst氏は.PD-L1が最良のマーカーでないなら.検出可能な別のT制御細胞がある可能性を示唆しています。これらのチェックポイント阻害剤には有毒な副作用があるため.これらの薬剤の恩恵を受けない患者を除外する戦略が必要であると.同氏は説明した。
遺伝子変異の深堀り
個別化治療の形成に向けた取り組みとして.遺伝子検査は診断時に使用するだけでなく.実施されるようになってきている。Herbst氏によると.肺癌患者の初診時および再発時に個人から組織サンプルを採取することは.治療の指針になるという。分子生物学的検査では.EGFRやBRAFの変異.ALKやROS1の融合などを確認することができ.それによってどの治療が有効である可能性が高いかを判断することができるのである。現在.約20％の患者さんがいわゆるアクショナブルミューテーションを有しており.研究者は残りの80％の患者さんに対して個別化治療の方法を模索していると指摘した。
ALCHEMIST肺がん臨床試験については.「……基本的には外科的な試験で.患者は外科的切除を受けた後.遺伝子プロファイルに基づいた標的治療を受けることになります。例えば.EGFR遺伝子変異がある患者さんには.EGFR TKI療法をアジュバントとして行います」。4 彼女は.NCI-MATCH試験やLung-MAP試験など.他の同様の精密医療試験を挙げています5, 6。
第3世代チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）
第一世代と第二世代のEGFRチロシンキナーゼ阻害剤は.変異型と野生型の両方の受容体を標的とし.典型的なEGFR阻害剤の発疹と下痢の毒性を有する。第三世代のEGFR阻害剤は.野生型EGFRではなく.EGFR変異を特に標的とするので.皮膚と消化管の毒性が少ないと.Socinskiは述べている。
第三世代TKIの開発は.薬剤耐性の主要な二次変異であるT790M変異を標的としており.Socinski氏によれば.第一世代および第二世代のEGFR阻害剤で治療されたEGFR変異が知られている患者の50〜60％に発生しているとのことです。
現在開発中の2つの第3世代薬剤は.RociletinibとAZD9291である。T790M陽性腫瘍では.これらの治験薬の奏効率は50％を超える。Socinskiは.T790M陰性患者でもある程度の効果が得られるので.このグループにおいては両薬を除外すべきではないと指摘した。Rociletinibは高血糖を制御できるかもしれないし.両薬とも軽度の心異常を引き起こす可能性がある。
Socinski 氏は.第3世代薬剤の早期治療への適用の可能性について議論し.より多くの選択肢が利用できるようになれば.最も有効な治療法のランキングを決定する必要があると述べた。 wakelee 氏と Herbst 氏は.ALK および EGFR 標的療法と免疫療法との併用も将来の治療アプローチになる可能性があると付言した。