(i) 病態 肝細胞のミクロソーム装置におけるビリルビン・グルクロノシルトランスフェラーゼ活性の欠如が.遺伝的あるいは後天的に.肝細胞における非抱合型ビリルビン結合反応の正常処理に影響を与え.結果として肝細胞によるビリルビンの取り込みを障害し.肝細胞による非抱合型ビリルビンの取り込みと結合に二重障害を起こすと現在考えられています。 (ii) 病因 全ての患者において.肝臓穿刺生検で肝ビリルビン・グルクロノシルトランスフェラーゼ活性の有意な低下が確認され.血漿中の間接ビリルビンを除去する肝臓の能力の低下が示唆されたが.血漿中非抱合ビリルビン濃度は酵素活性の低下の程度と有意な相関はなく.おそらくジルベール症候群の患者の中には中程度の代償性溶血があるためであると思われた。 ビリルビン輸送動態の研究は.非抱合型高ビリルビン血症の原因が過剰産生によるものではなく.輸送障害によるものであることを示唆し.一方.一部の患者におけるBSP輸送異常の存在を通して.本症の患者の中には.遊離ビリルビンが肝細胞に入り.肝細胞血漿中の2種類の低分子可溶型「受容体タンパク質」（BSP）によって輸送されるという.輸送障害のある者もいると示唆するものである。 遊離ビリルビンは肝細胞に入ると.2種類の低分子可溶性受容体タンパク質（Y.Zタンパク質アクセプター）により平滑小胞体に取り込まれ.酵素の作用により結合する。 Y.Zタンパク質が不足したりアクセプター機能が低下すると輸送障害が起こり.肝細胞による未抱合ビリルビンの取り込みと結合にも影響が及ぶ。 血清ビリルビン濃度により本症は2種類に分けられ.その発症機構は以下の通り。 本症の病態は様々であろう。 本症の病態は.肝細胞の血漿中の可溶性タンパク質受容体の不足や受容機能の低下により.肝細胞における非抱合型ビリルビンの輸送障害が生じ.肝細胞による非抱合型ビリルビンの取り込み不良が影響するものと考えられる。 また.軽症患者の一部は重症患者と同じタイプ.すなわちグルクロン酸転移酵素活性の重要でない減少に起因するが.感度の高い検出技術の欠如により酵素活性のごく軽い減少を測定できなかったことに関連している可能性がある。 2.新生児期に多くみられる血清ビリルビン値が85,5μmol/L（5mg/dl）以上の重い黄疸は.肝細胞内の粒子状物質のグルクロン酸転移酵素活性の欠如を併発し.肝細胞結合機能が低下し.非抱合型ビリルビン血症を増加させて黄疸となるものです。 先天性非溶血性黄疸の症状 主な症状は幼児期からの慢性間欠性黄疸で.漸減することもある；黄疸は老年期まで続くこともあるが.年齢とともに減少する傾向にあり.血清ビリルビンは102，6μmol／L以下.通常51，3μmol／L以下.日内変動や季節変動を伴う；約1／3の例で定期検査で正常で.疲労.情動 黄疸は.疲労.気分の落ち込み.空腹.感染症.発熱.手術.アルコール乱用.妊娠などが引き金となり.悪化することがあります。 患者さんは一般的に元気で.明らかな症状はありませんが.中には疲労感.肝臓の不快感.消化不良などを訴える患者さんもいます。また.ギルバート症候群の患者さんには.軽度の溶血性貧血が見られることもあります。 時折.明らかな黄疸が出る以外は.異常な兆候はなく.肝臓や脾臓の肥大もないことが多い。 本症候群は血清ビリルビン濃度により.軽症型と重症型に分けられ.軽症型は血清ビリルビンが85l/L以下の重症型.重症型は血清ビリルビンが85，5μmol/L以上で.新生児期に黄疸を呈することが多いです。 以下の点は.ギルバート症候群を強く示唆する： 1.慢性間欠性または変動性の軽度黄疸で.発作の誘因があり.家族歴がある場合があり.全身状態が良好で.明らかな症状がないこと 2.慢性間欠性または変動性の軽度黄疸で.発作の誘因があり.家族歴がある場合があること 3.全身状態が良好で.明らかな症状がないこと 2.身体検査では軽度の黄疸以外は異常がなく.肝臓や脾臓は大きくないものがほとんどです。 3.一般的な肝機能（ALT.AST.AKP.胆汁酸）は正常であり.血漿非抱合型ビリルビンの増加が変動する程度である。 溶血性黄疸.肝細胞性黄疸.閉塞性黄疸を認めない。 5.肝組織学的に正常であること。 12～18ヶ月以内に2～3回の経過観察を行い.他に異常な検査所見がなければギルバート症候群と診断されます。 UGT1プロモーター内のTATAA配列や遺伝子に変異がないか検査することで診断が可能になります。 ほとんどの場合.黄疸は軽度で.血清総ビリルビンは22.1～51.3μmol/L.少数例で85～102μmol/L以上.主に血中非抱合型ビリルビン上昇.血清胆汁酸正常.その他の肝機能検査（ALT.AST.γ-GTなど）正常.溶血を認めない.赤血球破砕検査正常.尿中ビリルビン陰性.糞便中ウロビリノゲン正常 尿中ウロビリノーゲンの増加はない。 1.胆嚢の描出が良好な場合.胆道造影は異常なしとする。 2.フェノバルビタール試験 フェノバルビタールは.肝ミクロソームのグルクロン酸転移酵素の活性を誘導し.非抱合型ビリルビンとグルクロン酸の結合を促進し.血漿中非抱合型ビリルビンの濃度を低下させることができます。 UGT1の完全な欠損による黄疸の場合は.効果がありません。 血漿間接ビリルビン値が2～3日以内に100％以上.または25.65μmol/L増加した場合.この検査は診断的なものである。 ギルバート症候群の患者における血清ビリルビン上昇のメカニズムは多因子性であると考えられ.飢餓による以下の変化が関係している：肝臓のビリルビンリガンドとZタンパク質の減少.ヘムの異化の増加.脂肪組織の脂肪分解と遊離脂肪酸の増加.ビリルビンが遊離して循環に放出.腸の運動が弱まりビリルビンが腸肝循環に増加したこと。 4.ギルバート症候群の患者に放射性核種標識間接ビリルビンをトレーサーとして投与し.24時間後の血漿中滞留率を測定する。 5.肝生検で有意な変化を認めないが.時に少量の脂肪沈着と末端肝血管の周囲にリポフスチン様の色素沈着を認めることがある。 ビリルビン・グルクロン酸転移酵素活性測定のための肝穿刺による生検は正常より著しく低活性である。 I. 治療法 通常.特別な治療は必要ありませんが.黄疸を増強させる誘因を避けるように注意する必要があります。 フェノバルビタールなどUGT1活性を誘導する薬剤：フェノバルビタール.グリュメット（導眠エネルギー）.クロベチン（去痰エチル）を本症患者に経口投与すると.1週間後に血清間接ビリルビンが.おそらくビリルビン・プロファイル（酵素誘導による）とビリルビン変換率の低下というメカニズムで正常値に減少するが.一時的である。フェノバルビタール30mg.3回/日でY蛋白が増加する。 の合成を促進し.グルクロン酸転移酵素の活性を高めるとともに.肝細胞の結合機能を促進し.高不正ビリルビン血症を抑制することが期待されます。 スズプロトポルフィリンはヘムオキシゲナーゼを競合的に阻害し.ビリルビン産生を低下させるが.本疾患におけるその価値はまだ証明されてない。 予後 ジルベール症候群は.経過が良性で.予後良好な疾患である。