前立腺癌に対する間欠的内分泌療法
現在.世界的に前立腺がんの発生率が上昇しており.米国黒人における前立腺がんの発生率は世界で最も高く.米国における前立腺がんの発生率は肺がんを抜いて男性の健康を脅かす最初の腫瘍となりました。 近年.中国では前立腺がんの発生率が顕著に増加しています。 内分泌療法は.受診した時点で転移がある患者さんや.原発限定病変の根治治療後に再発・転移する患者さんが多いため.我が国では最も重要な治療の一つとなっています。
1941年.ハギンズとホッジスは.進行した前立腺がんにおけるアンドロゲン除去の役割に関するノーベル賞受賞研究を発表し.前立腺がんの内分泌療法を開拓した[1]。 前立腺癌に対する内分泌療法には.複合内分泌療法（CAB）.デバルキング単独療法.ネオアジュバント内分泌療法（NHT）.アジュバント内分泌療法（AHT）.間欠内分泌療法（IAD）があるが.内分泌療法後にホルモン依存性から非ホルモン依存性.最終的にホルモン非感受性腫瘍に変化した前立腺癌は前立腺癌患者の癌特有の死因である。 の原因となります。 最近の研究では.完全なアンドロゲン遮断は.前立腺がん細胞の非アンドロゲン依存性への進行を長引かせないこと.完全なアンドロゲン遮断は.性欲低下.勃起不全.疲労.知能低下.心理障害-精神うつ.筋力低下.脂肪蓄積.身体活動や全身運動能力の低下など患者のQOL低下をもたらし.さらに患者の治療に関するコスト増加も明らかになってきています。
Goldenbergらによって提唱されたIAD治療の新しいコンセプトは.アロインドゲン抑制の中断後.生き残った腫瘍細胞がアンドロゲン補充によって正常な分化経路に入り.アポトーシスを回復してホルモン非依存性細胞への進行を遅らせるというものです[2, 3]。 それ以来.前立腺癌の臨床管理におけるIADの概念の使用について多くの報告がなされている[4, 5]。 近年.間欠的内分泌療法は.アンドロゲン依存性前立腺がん細胞の非依存性細胞への変化を遅らせるとともに.薬剤の投与量や毒性を減らし.患者のQOLを大幅に改善し.治療費も削減できることが明らかになっています。
内分泌間欠療法の生物学的基礎
1941年.ハギンズらは.前立腺がん細胞が生存し増殖するためには.一定レベルのアンドロゲンが必要であることを発見した。 アンドロゲンがない場合.前立腺上皮細胞はプログラムされたアポトーシスによりサイズと数が減少し.前立腺特異的タンパク質であるPSAも減少する。 アンドロゲンがない状態でアポトーシスを誘導できず.増殖を続ける前立腺上皮細胞は.非アンドロゲン依存性細胞と呼ばれる。 完全なアンドロゲン遮断の最終結果は.ほとんどの場合.ホルモン非依存状態です。 腫瘍がホルモン非依存性を獲得すると.いったんアンドロゲン不感受性細胞に進行すると.すべての化学療法細胞毒性薬に対して高い抵抗性を示し.それ以上の治療に対する耐性が低くなります。 化学療法剤の中には腫瘍の寛解率が約20％のものもあるが.これらの腫瘍は退縮期間が極めて短く.細胞毒性治療によって前立腺癌患者の生存期間を有意に延長させた例はまだない。
アンドロゲン非依存性前立腺がん細胞の生成には.いくつかの説があります。
(1)クローン選択性理論：腫瘍の遺伝的不安定性によるクローン選択により.抗アポトーシスアンドロゲン非依存性細胞がランダムに生成される。
(2）適応説：睾丸摘出後.前立腺から60％のアンドロゲンが除去されるが.副腎からのアンドロゲンは除去されず.がん細胞は低アンドロゲン濃度の環境で徐々に適応していく。 アンドロゲン抑制適応機構と成長因子のアップレギュレーションにより.徐々にアンドロゲン不感症細胞になります。
(3)抗アポトーシス遺伝子説：前立腺基底細胞には.抗アポトーシス機能を持つ遺伝子.Bcl-2や変異型p53が多く存在する。
(1993年.SherとKellyは.遅延療法によく反応した人が.長期間の使用で症状が悪化しPSAが上昇し.休薬後に症状が急速に改善しPSAが低下することを発見した。 この遅滞性離脱症候群はAR変異に関連している。 本症候群は約44-75％の症例で発生し.その多くは薬剤投与後3年経過しています。 過去15年間.治療の失敗のほとんどは.アンドロゲン産物の不完全な抑制に起因しています。そこで.精巣と副腎の両方の発生源を抑制・遮断するホルモンを組み合わせて.アンドロゲン除去を最大化する試みがなされてきました。 しかし.この方法では.治療に伴う副作用やコストが増加し.ほとんどの患者さんで進行を3〜6ヶ月しか遅らせられません[6]。
(5) ペプチド成長因子およびその受容体である上皮成長因子（EGF）は.前立腺において.前立腺間質および上皮細胞にパラクライン的に作用して分裂を促進し.腺房細胞と間質細胞の比率を調節している。 前立腺がんでは.EGFがパラクリン作用からオートクリン作用に変換され.がん細胞の増殖を抑制することなく産生を促進します。
間欠的内分泌療法を行った前立腺癌の113の穿刺標本の解析では.最初の6ヶ月間.細胞増殖活性が有意に低下し.アポトーシス率に有意な変化はなく.グリソンスコアも有意に上昇する傾向はなかった。 間欠的内分泌療法を継続しても.増殖活性.アポトーシス率.グリソンスコアに有意な変化は認められなかった。 アンドロゲンレセプターは.すべての検体で一貫して高いレベルで発現していた。 このことは.アンドロゲン離脱は主に細胞増殖活性を抑制することによって腫瘍の成長を阻害し.断続的な内分泌療法はアンドロゲン依存性のない細胞の出現を遅らせない可能性があることを示唆しています。 治療を続けても細胞の増殖活性やグリソンスコアは上昇せず.腫瘍の悪性度が早期に決定されたことが示唆された。 アンドロゲン受容体の発現プロファイルは.アンドロゲン遮断後も.アンドロゲン信号伝達系が活性であることを示唆しています。 別の研究では.アンドロゲン受容体がアンドロゲン感受性細胞に比べて低い細胞培養で誘導された非アンドロゲン依存性前立腺がん細胞が.in vivoおよびin vitroのホルモンの非存在下で急速に増殖し.Stat3の発現が活性化したままであること.Stat3の活性化を抑制するとin vitroの非アンドロゲン依存性前立腺がん細胞の増殖が抑制されることを試験により示しました。
以上の研究により.アンドロゲン非依存性前立腺癌の発生メカニズムは複雑であり.この複雑な現象を完全に合理化できる単一の理論はなく.さらなる研究が必要であることが示唆された。
全体として.現在の証拠は.アンドロゲン欠乏状態で生存する前立腺細胞癌は.アンドロゲン補充により抗アポトーシス能を獲得することで.非ホルモン依存性へと進行を延長させることができることを示唆しています。
間欠的内分泌療法の動物モデル
LNCaPは.ヒトの体細胞由来のPSA分泌ホルモン依存性腫瘍細胞で.研究者らは.これをヌードマウスで培養し.断続的なアンドロゲン遮断と持続的なアンドロゲン遮断をそれぞれ行った。 LNCaP腫瘍が非ホルモン依存性になるまでの期間は.連続アンドロゲン遮断群26日に対し.間欠的アンドロゲン遮断群は77日でした。 去勢後.すべての血清PSA値は.28日目に連続的なアンドロゲン遮断群で去勢前より高くなったのに対し.70日目に間欠的なアンドロゲン遮断群では75％だけが去勢前より高くなりました。 このグループのデータは.断続的なアンドロゲン遮断は.動物モデルにおいて腫瘍の非依存性への進展を遅らせる可能性があることを示唆しています[9]。
Goldenbergらは.シオノギ腫瘍モデルを用いて.断続的なアンドロゲン遮断と腫瘍幹細胞の構成およびアポトーシス関連遺伝子TRPM-2の発現との関係を調べました。 ヌードラットで腫瘍細胞を培養し.腫瘍が3gに成長した時点でラットを去勢し.腫瘍が元の腫瘍体積の40％以下に退化した時点で別の去勢していないラットに移植して1サイクルカウントした。4サイクル（151±25日）後.腫瘍はホルモン非依存に発展し.連続アンドロゲン遮断群（51±25日）と比較して少なくとも3倍長くなっていることがわかった。 その後.LimitingDilutionAssaysを用いて腫瘍幹細胞数を調べたところ.最初の3サイクルでは腫瘍幹細胞数は安定していたが.4サイクル目には15倍に増加したことがわかった。 アンドロゲン遮断前（全幹細胞の0.8％がホルモン非依存性）は.間欠的なホルモン療法を4サイクル行うと.その比率は47％に上昇した[10]。
赤倉らは.正常な前立腺細胞は.アンドロゲンの補充と離脱により.アンドロゲンによる増殖とデポによる変性を何度も繰り返すことができると報告している。 これらの動物実験は.IAD治療が非ホルモン依存性前立腺癌の発生を遅延させることを示唆している[11]。
内分泌間欠療法の臨床応用
Goldenbergらは.断続的なアンドロゲン抑制に耐えた腫瘍細胞が.アンドロゲン補充により正常な分化経路に入ることを余儀なくされ.それによりアポトーシスが回復し.おそらくアンドロゲン非依存への進行を遅らせることを示唆し.新しい概念を提唱しました。 IADのコンセプトは.1992年から臨床テストが行われています。
間欠的内分泌療法とは.PSAが0.2ng/ml以下の前立腺がんに対して.一定期間内分泌療法を行い.3～6ヶ月後に中止し.PSAがある閾値まで上昇したら再開する.といった治療法を指します。 IADの利点としては.患者さんのQOLの向上.アンドロゲン依存の長期化.生存率の向上.治療費の削減などが挙げられます。 性欲の回復など大幅な改善 IADは.病巣が限定的で.治療後に局所再発した患者さんに適しています。
治療の中止を選択した前立腺がん患者20人を対象としたOliverらによるレトロスペクティブ研究では.追跡期間9～42ヵ月で45％が無増悪となり.再発した患者の75％（再発までの平均期間9ヵ月）で2度目のPSA寛解を示し.3年全生存率は85％と継続治療と同程度だった [12]（PDF 2004）。 エストラジオール（DES）を投与し.進行性前立腺癌患者19名の血清テストステロン値を断続的に調整した。 治療中止後.平均8ヶ月（1〜24ヶ月）の間に60％の患者さんが再発しましたが.すべての患者さんが再び薬剤の効果を発揮しています。 酢酸クロルマジノンやフルタミドなどの抗アンドロゲン薬.インヒビトンやノルライドなどの黄体形成ホルモン放出ホルモン（LHRH）アナログの使用により.アンドロゲン抑制は可逆的になってきました。 以前の研究と異なり.PSAの連続測定により病変の活動性を適切に監視することができ.治療の開始と中断の指標として使用できる [13] 。 Goldenbergらは.前立腺がん患者47人をIADで治療し.平均29ヵ月間追跡調査を実施した。 PSAが正常値（<4.0ng/ml）に達しない一次抵抗性と考えられる患者を除いて.複合アンドロゲン遮断薬による治療が開始され.平均9ヶ月間続けられた。PSAが正常値に低下した患者は.腫瘍のゆっくりとした退縮を適用した平均値10〜20ng/mlに上昇するまで.薬物治療を中断した。 この治療と無治療をPSAの調節がアンドロゲン非依存性（アンドロゲン抑制療法にもかかわらずPSAが継続的に上昇する）になるまで繰り返す。 患者さんの健康状態は改善し.性欲と勃起機能は治療を中断した各サイクル中に戻りました。 その結果.IADは病変の進行や生存時間に大きな悪影響を与えることなく.腫瘍細胞のアンドロゲンへの依存を少なくとも3倍遅らせることができ.いずれも持続的抑制療法と同様であることが示唆されました[3]。 したがって.間欠療法の役割を適切に評価するためには.第III相ランダム化臨床試験が必要です。
また.Panlらが行った臨床試験では.IAD治療により一定期間（7～15ヶ月）患者さんの治療を中断できること.再開サイクルが増えるほど治療中断期間が短くなること.治療中断期間に患者さんのQOLが大幅に改善することが示されています。 IAD治療は.病変の進行や生存期間に大きな悪影響を及ぼすことなく.腫瘍細胞のアンドロゲン依存性の持続時間を延長させることができます。 しかし.治療間隔中にすべての患者で血清テストステロン値が正常に戻るわけではありません[14]。 IADは.病巣が限られていて治療後に局所再発した患者により適しています。
Zerbid氏とConquy氏は68人の患者（1/3が転移を有し.2/3が根治的前立腺摘除術後のPSA再発を有する）を調査した。 アンドロゲン遮断治療はPSAが安定してから6ヶ月後に中止し.PSAが4ng/mlを超えたら再開した。 治療サイクル1における平均治療期間は12ヶ月（3〜36ヶ月の範囲）.治療サイクル1における平均休薬期間は8ヶ月（3〜24ヶ月の範囲）であった。 治療サイクル2では.平均して6ヶ月の治療と6ヶ月の治療中断がありました。 治療前に性欲が活発だった人は.治療と治療の間のインターバルで性欲を取り戻すことができ.すべての患者が治療から退院するときにQOLが向上していました[15]。
Bruchovskyらは.放射線治療後に生化学的再発した103名の患者に対して間欠的内分泌療法を6年間実施し.平均3.7年の追跡調査を行った。PSA反応率は95％.治療中止期間は全体の53％であり.治療中止期間は1サイクル目で63.7週間.5サイクル目で25.6週間とサイクルを経るごとに減少している。 前立腺の体積は.1サイクル目で40％.2サイクル目で34％減少し.3サイクル目と4サイクル目では減少しなかった。 研究終了時点で.38.5%の患者がまだ治療を受けており.23.9%が失敗し.15.6%が死亡していました。 腫瘍特異的死亡率は2％であった。 この結果は.放射線治療後に生化学的再発を起こした患者さんでも.内分泌療法を断続的に行うことで.高い奏効率を維持できることを示唆しています[16]。
臨床応用における関連事項
IADの治療法：主にMABアプローチですが.ゴセレリン.リュープロリド.ブセレリンなどの薬理学的デポ（LHRH-a）.ステロイド系の酢酸シプロテロン（CPA）などもあります[2,3,14]。
IADの中止基準：理論的には.ホルモン遮断は最大限のデポによるアポトーシスと腫瘍の退縮まで維持し.腫瘍細胞がホルモン非依存性に進行する前に中止すべきである。IAD治療の各サイクルの期間と中止の基準は様々であり.ほとんどの著者は.PSA<0.2ng/ml後数ヶ月（3-6ヶ月）治療を継続してから中止すべきであるという意見で一致している。 中国では.PSA≦0.2ng/mlから3～6ヶ月後に中止する基準が推奨されています[17]。
治療中断後の治療再開の基準：IAD治療後の治療再開の基準もかなり異なっている。 PSAが4ng/ml以上.10-20ng/ml.20ng/mlに戻り.治療前の1/2に上昇した場合.正常値に至らずに80％低下した人については.PSAが最低値の20％上昇した時点で治療を再開する。 現在.国内ではPSAが4ng/m1を超えたら新たな治療を開始することが推奨されています[17]。
IADの適応：根治手術や放射線治療が不可能な限局性前立腺がん.局所進行がん（ステージT3～T4）.根治手術後の病理学的断端陽性.根治手術や局所放射線治療後に再発した患者。
IADの意義および潜在的リスク 前立腺がん細胞のホルモン依存性を維持し.非ホルモン依存性への進行を遅らせ.最終的に患者の生存期間を延長させる可能性がある。
治療の潜在的リスク：アンドロゲン依存性から非ホルモン依存性への進行が促進される可能性があるかどうか.治療と治療の間に病変が進行するかどうかは.さらなる研究によって確認または除外する必要がある[17,18]。
間欠的内分泌療法と持続的内分泌療法を受けた1382名の患者を対象とした最近のメタアナリシスでは.全生存期間.腫瘍特異的生存期間.病勢進行に差を示す情報は不十分であることが示された。 限られた情報の中で.内分泌間欠療法は比較的副作用が少ないとされています。 間欠的内分泌療法は継続的内分泌療法と同等の効果があり.治療休止期間中もより有効である[19]。 サンプル数が限られているため.間欠的内分泌療法の有効性と利点について.エビデンスに基づく医療によって臨床の場でさらに調査する必要があります。