本疾患は.両親がヘテロ接合体.患者が純ヘテロ接合体の常染色体劣性遺伝性先天性疾患群で.血縁関係のある両親の子供に多くみられます。 副腎皮質ホルモン合成に関わる酵素の欠損により.コルチゾール合成が一部または完全に阻害され.視床下部-下垂体からのCRH-ACTH分泌が増加し.副腎皮質過形成に至る。 これらの酵素は副腎および性腺のステロイド合成に必要であるため.酵素が欠損すると副腎および性腺のステロイド合成が阻害され.前ブロック型中間化合物の増加と後ブロック型ステロイドホルモンの減少が見られるようになる。 先天性副腎皮質過形成症のタイプとしては.P450c21（21水酸化酵素）.P450cl1（11β水酸化酵素）.P450c17（17α水酸化酵素.17,20リアーゼ）.3βステロイド脱水素酵素.P450scc（20，22鎖状酵素.20，22水酸化酵素欠損症）等が知られています。 酵素欠乏症の種類によって.生じる生化学的変化や臨床症状は異なる。 特にP450c21とP450c11の欠損症は.胚の早い段階で治療すれば.アンドロゲン形成を防ぎ.正常に発育する乳児を得ることができますが.出生時に認識できなかった場合は.後に異常な発育を起こし.重症の場合は乳児期に死亡することが多く.早期診断・治療が重要です。
21-水酸化酵素欠損型は先天性副腎皮質過形成の最も多いタイプで.全体の90-95%を占めている。
臨床上の分類
重度（塩分喪失型）.中度（単純男性化型）.軽度（遅延型）。
酵素の欠損が部分的であるため.ACTHの高刺激下で血中コルチゾールは正常かそれに近い値を示し.出生時に副腎皮質機能不全はないが.ACTHによる皮膚の色素沈着はある。 また.コルチゾール前駆体化合物.特にアンドロゲンが蓄積され.女性のクリトリス肥大や女性の偽性双子.男性の思春期早発症を引き起こします。
2.塩分喪失；塩分喪失を伴う男性化が本症の1/3以上を占める。 P450c21の完全欠損により.ACTH濃度が高いにもかかわらず血中コルチゾールは正常より低く.前駆体化合物のプロゲステロンと17-ヒドロキシプロゲステロンが増加し.ナトリウムを著しく排泄しやすい状態にある。 乳児は生後5〜15日で急性副腎皮質機能不全を示すことが多く.やがてナトリウム喪失.脱水.循環不全に陥り.高カリウム性心停止により死亡することもあります。 このタイプのアンドロゲン分泌は.純粋な男性型よりも多いので.女性の乳児は外性器が完全にアンドロゲン化し.ペニスと完全な尿道があり.大陰唇は陰嚢と同様に完全に融合していますが.睾丸は取り出せません。
3.晩発性（または成人性）：女性のみに見られる。 胚にはごく少量のアンドロゲンしかなく.女性の外生殖器のアンドロゲン化を引き起こすほどではないため.女性の乳児は完全に正常に生まれ.出生後に明らかな女性化が見られることはありません。 思春期の発達は正常で.産後に多毛症や月経異常.続発性無月経.不妊症.多嚢胞性卵巣などが見られることがあります。 主な診断方法はACTH興奮試験で.17-ヒドロキシプロゲステロンが有意に増加することで診断が可能である。
臨床症状
1.副腎皮質機能低下症の症状：酵素の欠損の程度により食欲不振.吐き気.嘔吐.低血糖などの程度が異なり.重症の場合は低ナトリウム血症.高カリウム血症.代謝性アシドーシスなどを起こすことがある。 ACTHの増加により.アジソン病に見られるような色素沈着が程度の差こそあれ.全身に.特に指関節の周囲.脇の下.股間.乳輪などの皮膚のひだに黒ずみを生じます。 血圧は通常正常ですが.重い場合は循環不全になります。
2.性分化の異常発達：女性は男性化.男性は早熟な性成熟を示す。 女性の外陰部の男性的な変化を「女性型仮性包茎」といい.クリトリスが肥大し.頻繁に勃起し.性欲が強く.オナニーをする傾向がある。 内性器は女性のままであり.原発性または続発性無月経.不妊症.多嚢胞性卵巣がみられることがあります。 男性の場合.生後1～2年で外陰部の発達が加速し.3～4歳で思春期と同じように陰茎と前立腺が大きくなり.しばしば過剰な発達を示し.これを「早発性器巨大奇形」と呼び.未治療の成人男性では間質細胞機能や精子の生産はほとんど正常だが.少数の患者は思春期も正常にならず.精巣サイズも小さく.精子はなく不妊であるという。 精子.そして不妊症。 メスは2〜3歳で陰毛と腋毛が生え.思春期にはオスと同様に喉仏が太く.ピッチが低く.乳房が発達せず.体毛が多くなります。 男性は3〜4歳までに陰毛や腋毛の発毛.体毛の増加.ニキビなどが見られます。 幼児期には成長が加速し.筋肉が発達し.肩幅が広く.肌が荒れ.同級生より背が高くなり.アンドロゲンの影響で骨端が早期に融合する（11～12歳で完全融合）。
その他の症状：性格の変化.多動.不注意.学業成績の低下.これらは高アンドロゲン血症と関係があると思われる。
検体検査・画像検査
1.尿中17-ケトステロイド（17-KS）は重要な検査項目で.30-50mg/24hと正常成人よりかなり高値になることがある。 真の思春期早発症と真の両性具有は正常範囲である。
2.デキサメタゾン抑制試験：デキサメタゾン2mgを7日間分割経口投与したところ.尿中17-ケトンが正常値まで抑制されたが.副腎アンドロゲンの腫瘍は抑制されなかった。
3.尿中プレグナントリオールは，プレグナンジオールと同様に程度の差こそあれ有意に増加したが，新生児ではグルクロン酸変換酵素活性が低く，臨床測定は主にグルクロン酸結合画分であるため，プレグナントリオールの増加は顕著でなかった．
血漿17-ヒドロキシプロゲステロン.アンドロステンジオン.テストステロンが増加し.成人女性のテストステロンは男性レベルの6,93nmol/L（約400ng/dl）に近づき.出生後24時間の乳児では血漿プロゲステロン＞63,6nmol/L（2000ng/d1）（正常乳児は出生後24時間で血漿プロゲステロンの正常低下がみられる）.ストレス下の未熟児と期産児には注意が必要である。 しかし.17-ヒドロキシプロゲステロンは.ストレス下の早産児および満期産児で上昇したままである可能性があることに留意する必要があります。
5.血中コルチゾールおよび尿中17-ヒドロキシコルチコステロイドは.塩分喪失型では正常より低く.純粋な男性型では正常範囲内にあるが.ACTH興奮試験に対する反応は正常より低く.予備機能が不十分であることが示される。
6.副腎髄質ホルモンが正常または低下している。 副腎髄質ホルモンの合成過程において.ノルエピネフリン（NE）からアドレナリン（E）への変換にはPNMT（フェニルエタノールアミン-N-メチルトランスフェラーゼ）の触媒作用が必要であり.この酵素の活性は高濃度のコルチゾールにより誘導されます。 従って.副腎髄質のレベルは21-水酸化酵素欠損の重症度を間接的に反映している。
7.血液電解質：低ナトリウム.高カリウムのアシドーシスと低血糖は.副腎皮質機能不全を示唆する。
8.血漿レニン活性が上昇し.血中アルドステロンが低いか正常であること。
9.核型分析：両性具有の遺伝的性別を決定する。
10.静脈性腎盂造影と生殖器管造影は.尿路性器洞の分化の状態や尿道奇形の有無を示すことができます。
11.副腎の超音波検査またはCT：塩分喪失型.純男性型ともに正三角形または円形の変化で副腎の著しい肥大を認め.腫瘍と間違われる。 通常の4～10倍の大きさになることもあり.古い例では単結節や多結節の形成が見られることもあります。
診断と鑑別診断
臨床的に疑わしい症例では.副腎皮質ステロイド治療が臨床症状を効果的に改善するための最も重要な診断根拠であり.塩類喪失型の生存のための唯一の手段であるが.診断を確定するためにいくつかの選択的検査を実施する必要がある。
単純男性型女性先天性副腎皮質過形成症は.以下の性徴異常と区別する必要があります。1 男性仮性両性具有（XY）とXO/XYキメラは.外性器は似ているが.単純男性型の患者の核型はXXであることで区別します。2 真性両性具有は.外性器は似ているが核型がXXかもしれないが.血中アンドロゲンおよび尿中17ケトンは正常です。3 副腎以外のソース・アンドロゲン 原因不明の女性型偽性双子症のほか.女性型偽性双子症もあり.二重尿管.膀胱腸瘻.先天性肛門閉鎖症などの尿路異常を伴うことが多い4。遅発性疾患は.多嚢胞性卵巣との鑑別も必要である。 男性では.小児期のアンドロゲン腫瘍や陰毛の早期出現と鑑別する必要があります。
21-ヒドロキシラーゼ欠損の治療法
1.胎生期の診断治療：羊水穿刺により羊水中の17-ヒドロキシプロゲステロンとΔ4-アンドロステンジオンを測定し.上昇していれば病気の診断が可能です。 胎児が先天性副腎過形成の女性と診断された場合は.3～10週（できれば6週以前）に.通常胎盤を通過しやすいデキサメタゾンを用いて.1日20μg/kg（1～1，5mg/24h）を2～3回に分けて妊娠末期まで治療を開始することが可能です。 この用量は.胎児の下垂体からのACTHの過剰分泌を効果的に抑制することができるため.胎児のアンドロゲン形成を抑制し.大陰唇の癒着やクリトリスの肥大を防止することができます。
新生児の急性副腎皮質機能不全を改善し.過剰なACTHを抑制し.17-ヒドロキシプロゲステロンや21-デソキシコルチゾールなどの中間代謝物を減らし.さらにアンドロゲンを減らし.アンドロゲン化を防ぎ.成長速度を遅くして骨端融合を正常年齢に近づけ.可能な限り正常身長にすることと.排卵と生殖能力を正常に回復することなどが目的です。 男性患者の治療目的は.偽性思春期早発症を止め.生殖能力を回復させることである。
3.治療の原理
できるだけ早く治療を開始する。
2.コルチゾールまたは副腎皮質ホルモンが選択される。プレドニゾン.プレドニゾロンは使用できるが.ナトリウム保持作用は弱い。デキサメタゾンは小児には使用できないが.成人には使用できる。
(iii)維持量の大きさは個人差がある。
(iv)治療の重要性を親に強調すること。女性は一生治療を受けなければならず.ストレスがある場合は投与量を増やさなければ.致命的な副腎皮質機能不全クリーゼを引き起こす可能性がある。
古典的アプローチ（代替抑制療法）：当初は酢酸コルチゾンを多めに投与することがあります。 1週間後.副腎が最大限に抑制され.尿中17-ケトンおよびプロゲステロンの排泄が正常に減少した後.副腎皮質ホルモンを維持量に切り替えます。
5.塩類副腎皮質ホルモンの適用：9αフルオロヒドロコルチゾンナトリウム保持はヒドロコルチゾンの400倍の効力があり.アルドステロン欠乏症の補充療法として0.05-0.1mg/24hを経口投与することができる。 ヒドロコルチゾンと9αフルドロコルチゾンの併用が最も効果的な治療法です。 21-水酸化酵素を制御するための最も優れたホルモン指標は.血中17-ヒドロキシプロゲステロンとΔ4アンドロステンジオンである。 血漿レニン活性.ステロイドホルモン中間代謝物（可能であれば血中ACTHも）.成長曲線.骨年齢.思春期の発達を考慮した用量調節は一般に成功する。 女性患者には生涯にわたる補充療法が必要であり.さもなければ続発性無月経およびアンドロゲン症状が生じる可能性がある。 男性（単純男性化）は.十分な身長が得られる成人になるまで中止することができる。
急性痛覚過敏の管理：急性痛覚過敏は.食欲不振.激しい吐き気.嘔吐.アシドーシス.循環虚脱など.塩分喪失型では生後3～15日に見られることが多いです。 早急に診断・管理されなければ.早死にすることも少なくありません。 診断に疑義がある場合は.直ちに尿や血液を採取して診断をさらに明確にし.脱水の補正（最初の1時間で5％ブドウ糖生理食塩水20ml/kg＋ヒドロコルチゾン20mg.iVgtt）.改善があれば補液を継続（毎日5％ブドウ糖生理食塩水を60ml/kg投与）.アシドーシスがあれば補液に乳酸ナトリウムを1/6 mol添加する。 最初の1時間で改善が見られない場合は.ナトリウム保持ホルモンDOCA 1〜2mg, bid, imまたは9αフルドロコルチゾン 0,1mg, poを投与し.症状が改善されたら維持量に変更すること。
6.その他の治療法：グルココルチコイド徐放製剤.ACTH放出ホルモン（CRH）拮抗薬.抗アンドロゲン薬やアロマターゼ阻害剤.副腎由来アンドロゲンの産生を阻害する薬剤.黄体形成ホルモン放出ホルモン（LHRH）アナログや成長ホルモン（GH）療法.遺伝子治療など.さらに検討中であります。
11 β-ヒドロキシラーゼ欠乏症型
臨床症状】：このタイプは稀で.先天性副腎皮質過形成の3％程度を占めます。 このタイプにもヘビー型とレイト型がある。 多くの患者はデオキシコルチコステロン（DOC）の過剰分泌による軽度の高血圧であるが.少数の患者は重度の高血圧と低カリウム血症である。 コルチゾン補充療法後.高血圧と低カリウム血症は正常に戻ることがあります。 少数の患者は高血圧を持たないことが知られており.この酵素欠損は部分的で.DOCの増加はアルドステロン分泌の減少で相殺され.取るに足らないものであると推測される。 これらの患者は臨床的には純粋に男性型の21-水酸化酵素欠乏症と混同されることがある。 時に.新生児の中には軽度の塩分喪失があり.年齢とともに徐々にDOCが増加し.高血圧や低カリウム血症を引き起こすことがあります。 女性患者は.21-水酸化酵素欠損症に似た外性器のアンドロゲン形成を生まれつき持っているが.その程度は後者ほどではない。 遅発性で思春期に発症することが多く.多毛.にきび.月経障害.不妊.クリトリス肥大（大陰唇癒着なし）.高血圧の有無が現れ.男児は判別が難しい場合が多い。
診断と鑑別診断］：アンドロゲンに加え.血中デオキシコルチゾールの増加が特徴的なので.尿中17-OHCSは増加を示す。 尿中の17-KSとプレグナテトリオールもデキサメタゾンで抑制され.デキサメタゾンで抑制されない副腎アンドロゲン腫瘍と区別することが可能である。
治療】：このホルモンはナトリウム保持作用がないだけでなく.穏やかなナトリウム除去作用もあるので.デキサメタゾンが選択される。 デキサメタゾン0.75mg.8時間ごと.投与 初期にはACTHの過剰分泌を抑制するため.中間代謝産物が正常になり.アンドロゲンも正常になり.血圧が正常化されるように使用する。 高血圧の早期改善には.低ナトリウム食の摂取が必要です。 ACTHが速やかに抑制されると.その後DOCの分泌が減少する。 また.11-水酸化酵素がなく.アルドステロンの合成ができないため.低ナトリウム血症や低ボレミアになることがあるので.治療は急がない方がよい。 グルココルチコイドの投与は.現在でも中間代謝物（より簡便には17-OHCSの正常値への回帰によってコントロールされる）と成長曲線に基づいて行われています。
17α-ヒドロキシラーゼ欠損型
[臨床症状】：このタイプはまれで.ほとんどの患者は原発性無月経または思春期遅延のために思春期に受診します。 女性の場合.思春期まで乳房の発達がなく.腋毛や陰毛がなく.月経がなく.外陰部が幼く.痩せた長身の体型で.顔色は黒っぽい。 男性（46,XY）は.胎生期にテストステロンがなく.外陰部が女性型または部分的に男性化されているため.しばしば女性として培養されることがあります。 ただし.子宮や卵管はなく.精巣は鼠径部や腹腔内にある。 思春期の高血圧は程度の差があることが多く.7～8歳で高血圧を発症する人もいれば.通常の降圧剤が効きにくい重症の高血圧の人もいます。 低カリウム血症が多く.患者はしばしば脱力感.疲労感.夜間頻尿.さらには麻痺を呈し.思春期にとどまる骨端融合の遅れがある。 非常に高いコルチコステロンによって補われるため.副腎皮質機能低下症の兆候はない。 非典型的な症例では正常血圧を示し.両性具有を示す症例も少なくない。
診断と鑑別診断】：このタイプは高血圧.低カリウム血症.低レニン.アルドステロンは低値.正常値.高値を示し.臨床的には原発性アルドステロン症に類似していることが特徴である。 しかし.本症候群は以下の特徴で区別される：(i)高血圧.思春期前に見られる低カリウム血症性麻痺。 (ii) 女性の表現型を持つ遺伝的性別（46, XY）の男性において.思春期以降に認められる原発性無月経と性的幼児性を伴う高血圧症.低カリウム血症。 性的ナイーブを伴わない原発性アルドステロン症で.発症は主に30～50歳代である。 血中プロゲステロン.コルチコステロン（化合物B）.DOCが上昇することが測定される。 尿中17-KSおよび17-OHCSの排泄量は減少し.TH（テトラヒドロ）BおよびTH（テトラヒドロ）DOCは増加する。 化合物BとDOCは.低用量デキサメタゾンの1週間投与で抑制される可能性があります。 また.男性の偽性両性具有や女性の幼児性の他の原因：抗アンドロゲン症候群.5α-還元酵素欠損症.コレステロール鎖切断酵素欠損症.3β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素欠損症.17ケトステロイド還元酵素欠損症.精巣または卵巣低形成症.これらは通常高血圧や低カリウム血症を伴わず.本症との区別は難しくはない。 精巣低形成では.副腎管抑制因子とアンドロゲンがないため.子宮と卵管は残っています。1lβ水酸化酵素欠損症は高血圧と低カリウム血症を伴いますが.臨床症状は女性の偽性双子症と男性の偽性思春期で.この兆候の性的幼児性とは明確に区別されます。
治療法】：デキサメタゾンが望ましい。 開始用量である1,5mg/24hを分割して経口投与する。 また.投与量の調節は.血中B.DOC.ACTHの値を基に.正常値またはそれに近い値にする必要があります。 化合物BやDOCの急激な低下など.血漿レニン活性-アンジオテンシンⅡ（PRA-ATⅡ）が阻害され.血中アルドステロンの分泌再開が間に合わず.塩分副腎皮質ホルモンが著しく不足し低血圧や高カリウム血症が起こる場合.投与量を多くしてはならない。 高カリウム血症の傾向がある場合には.高カリウム血症による心調律障害を避けるため.直ちに9αフルドロコルチゾン0，1mg/24hを投与すること。 また.過量投与による長期投与で生じるクッシング症候群にも注意が必要です。 ごく一部の患者さんでは.生化学は正常化しても血圧は正常化しないので.抗高血圧薬を併用することもあります。
表現型や遺伝的素因が女性の場合.乳房や外性器の発達を促し.女性の体を作るためにエストロゲン補充療法を追加する必要があります。 テストステロンは.適量であれば陰毛の成長を促進するために使用することもできます。 表現型が女性で遺伝的性別が男性（46.XY）の場合.性別に応じた治療を行い.悪性化しやすいので鼠径部または腹腔内の精巣を摘出し.その後.エストロゲン補充療法を行う必要があります。 クリトリス肥大がある場合は.クリトリスの過剰な部分を切除し.必要であれば膣形成術を行う必要があります。
3β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ欠乏症
3β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの欠損はまれである。 この酵素の欠陥は副腎と生殖腺（卵巣と精巣）の両方に影響を与え.男性胚は十分なテストステロンを生成することができず.出生時に不完全な男性化.低SP.停留睾丸.さらには男性の偽両性具有をもたらす。 女性は.デヒドロエピアンドロステロン（DHA）の大量分泌と周辺組織でのテストステロンへの部分的変換により.軽度のクリトリス肥大と大陰唇の癒合が見られる場合があります。 乳児の暗色皮膚は.原発性副腎皮質機能低下とACTHの上昇に関連しています。 塩分とグルココルチコイドの深刻な欠乏により.副腎皮質機能不全は出生時から存在する。食欲不振.吐き気.嘔吐.ナトリウムと水の喪失.そして最終的には循環虚脱により死亡する。迅速に診断.治療しても.多くは幼児期に早死する。
軽度の非定型3β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ欠損症が約10-15％を占めている。 出生時に異常が認められない点では21-水酸化酵素欠損症と似ており.発症は思春期に多く.女性の男性化は21-水酸化酵素欠損症に似ており.女性の思春期多毛の原因の一つである。 末梢組織におけるDHAのテストステロンへの変換.ACTHの興奮に伴う17-水酸基.Δ5プレグネノロンおよびDHAの著しい増加.正常より高い17-水酸基.Δ5プレグネノロン／17ヒドロキシプロゲステロンおよび17-水酸基.Δ5プレグネノロン／コルチゾール比により.男性における男性化は思春期までに十分であることから診断は確定的である。 3β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ欠損症の場合.高濃度の17-ヒドロキシプロゲステロンが末梢で変化するため.血中濃度が21-ヒドロキシラーゼ欠損症に近い非常に高い値となる場合があります。 ここでも女性の著しい男性化が見られ.21-水酸化酵素欠損症の診断は困難であり.唯一の鑑別は17-ヒドロキシプロゲステロン.Δ5プレグネノロンの比率の増加である。
治療はやはりブドウ糖と食塩の副腎皮質ホルモン補充療法が基本です。 早期に診断され.治療を受けても.そのほとんどが幼児期に死亡することは避けられない。 患者には.おそらく重度の酵素欠損による肝障害があり.これも死亡の一因となっています。 DHAは肝臓で強い活性を持つテストステロンに変換されるため.思春期までの男性では十分な男性化がみられ.思春期の女性では多毛症や軽度の男性化がみられる。 デキサメタゾン0,5mgを1日2回投与すると.多毛が改善し.規則的な月経が起こることがあります。 小児ではグルココルチコイドによる成長阻害作用が大きいため.軽症の小児患者に対する治療は慎重に行わなければならず.判断の前に徹底した内分泌学的ワークアップが必要である。
P450scc欠損症（リポイド副腎過形成症）
20:22炭水化物鎖酵素.20-水酸化酵素または22-水酸化酵素の欠損により.コレステロールからプレグネノロンへの変換が阻害されるため.遺伝的性別に関係なく.ブドウ糖.塩コルチコステロイド.性ホルモンが合成できず.出生時にすべての外性器が女性またはほぼ女性になっています。 男性の場合.精巣は鼠径部または腹腔内にあります。 出生直後から.顕著な皮膚色素沈着.食欲不振.吐き気.嘔吐.下痢.体重減少.脱水.尿中17-OHCおよび17-KSの低下などを伴う痛覚過敏クリーゼを発症する。 グルココルチコイドの不足.免疫不全.感染症などにより.コルチゾールやDOCAを直ちに投与しても乳幼児期に多くの死亡例があります。 剖検では.副腎の肥大化.黄色い泡状の切片.細胞内の脂質様細胞などが確認された。