薬物性神経障害（Drug-induced
neurological
disorders,
DINDs）は.薬物性神経副作用（Drug-induced
neurological
adverse
reaction,
INDs）とも呼ばれ.薬剤によって引き起こされる神経系の機能不全または構造的な障害です
[1]（Drug-induced
neurological
disorders,
INDs）。
神経系へのダメージは多面的で.薬剤の直接的な神経毒性作用によるものと.非神経学的な副作用による二次的なもの.症状は治療開始時や薬剤を突然中止した時.あるいは数ヶ月.数年後に起こる.病変は中枢神経系（CNS）と末梢神経系（PNS）の両方に及ぶ.神経症状として現れる場合と精神症状として現れる場合などがあります。
ダメージは一過性で可逆的なものと.持続的で不可逆的なものがあります。
薬原性ニューロパチーの兆候や症状を早期に発見し.迅速に対処することが症状の改善につながります。臨床的特徴に関する知識が不十分だと.診断や治療が遅れ.不可逆的な損傷や深刻な事態につながる可能性があります。
そのため.臨床現場では.薬原性ニューロパチーに対する認識を高めることが重要です。
神経発達と老化
神経系の構造は非常に複雑であり.細胞の移動.分化.シナプスの刈り込みを特徴とする長い発達期がある。
脳の基本的な構造が形成される過程は段階的であり.各過程はそれ以前のすべての過程がうまく完了することに依存しているため.神経発達のどの過程においても毒性による損傷や機能不全を引き起こす可能性があります[2]。
新生児や乳児は.脳や血液脳関門（BBB）が未熟なため.薬物の毒性作用を受けやすく.非常に低濃度でも神経毒性を発揮することがあります。
また.高齢者は.肝機能や腎機能の低下.薬物代謝酵素の活性低下.薬物の排泄・代謝・解毒能力の不足により.神経系の副作用を受けやすく.加齢による神経細胞の減少や受容体の減少も相まって.神経伝達物質の貯蔵・放出の低下や不活性化の速度が遅くなります[3-5]。
成熟した神経細胞およびその相互接続回路は.身体機能の維持に不可欠である。
神経細胞は分裂後の細胞であり.再生することができないため.細胞死の結果を生き残った細胞の増殖的修復で補うことはできない。
また.神経細胞は.しばしば大きな樹状突起（小脳のプルキンエ細胞など）や非常に長い軸索（運動ニューロンなど）を持ち.代謝要求の高い効率的なシステムによって細胞体とその樹状突起や軸索との間で代謝物を移動（後軸・同軸パルプ輸送による）させて機能を維持しており.低酸素や低血糖に対して非常に敏感です
[2]．
長い突起を持つ神経細胞は.細胞質.樹状突起.ミエリン鞘.神経節.シナプスの末端拡大部など.複数の部位で攻撃を受けやすくなっています。
血液脳関門と血液神経関門
成人BBBは.循環する荷電分子や高分子化合物が神経組織に侵入するのを防ぐのに有効であるが.脂溶性物質の侵入を防いだり.BBBを破壊する毒素の悪影響を防いだりはしない。BBBや血液神経関門が比較的弱い領域には.神経内分泌活性と関連する領域（例えば.最後部.視床下部.松果体）.関門となる領域があり.この領域は血液脳や神経組織に影響を与える。
孔（自律神経節など）.運動・感覚神経終末が毒素攻撃の潜在的な部位である。
また.中枢神経系に作用する薬剤はBBBを通過することが多く.治療効果を発揮しながら神経系にダメージを与える可能性があります。
薬物作用の個人差の主な決定要因は遺伝的要因である。
薬物代謝酵素に関連する遺伝的要因は.薬物代謝酵素の構造と機能を決定し.その結果.薬物代謝に影響を与える。
感染症.虚血・出血性病変.外傷などの中枢神経系の病変や損傷があると.BBBの透過性が高まり.薬物治療中の副作用を受けやすくなります。
病気そのものがBBBに影響を与えないこともありますが.患者さんの特定の薬物に対する感受性が高まり.例えばアルツハイマー病の患者さんは鎮静剤に非常に敏感であるなど.使用する薬物の量が少なくても神経系の副作用が起こることがあります。
また.肝・腎疾患.低蛋白血症.心機能障害.水電解質異常.内分泌異常などの非神経系疾患も精神神経系副作用を引き起こしやすい要因である。
多くの薬物は肝臓で代謝され.その代謝最終生成物は無毒であることが多い。しかし.薬物の毒性はある代謝ステップを経ると増強される。
例えば.n-ヘキサンを変換して得られる2,5-ヘキサンジオンや.代謝されて活性オゾンを形成する有機リン酸の一部は神経毒性がある。
封鎖は.薬物およびその代謝物が血漿脂質.タンパク質または体内脂質に入り込んで「すっぽん」を形成し.ゆっくりと放出されて無毒化・排泄されるため.神経毒性作用を示さないというものである。
そして.薬物の蓄積速度が隔離.代謝.排泄の速度を上回ると.毒性作用が生じる可能性がある[2]。
肝機能障害や腎機能障害のある人は.ごく少量の投与でも薬物毒性のリスクが高くなります。
薬物相互作用
併用する薬剤は.相互作用による薬理学的または物理化学的特性の変化.あるいはある薬剤が他の薬剤（または医薬品）の代謝酵素活性を阻害または増強することによる副作用を引き起こす可能性がある。
組み合わせる薬剤の数が多ければ多いほど.副作用の可能性は高くなります。
薬によっては.消化管の動態.pHまたは細菌叢を変化させることにより.一緒に服用した他の薬の消化管での吸収に影響を与え.副作用を悪化させることがあります。
薬物によって血漿タンパク質との結合率が異なるため.複数の薬物が同時に体内に入ると.血漿タンパク質の結合部位を奪い合うことになり.親和性の弱い薬物はタンパク質結合率が低下し.血漿中の遊離薬物の濃度が高くなり.毒性の副作用が生じやすくなります。
過剰な投与量や投与期間.急速すぎる投与.不適切な投与経路.投与間隔の長短.不適切な中止は.いずれも神経系の副作用を引き起こす可能性があります。
薬原性ニューロパチーのメカニズム
脳組織のエネルギー代謝の妨害
薬物は.ATP合成酵素を阻害し.体内のエネルギー移動と利用の重要な構成要素であるH+の供給源を連結解除し.影響を与えることにより.脳のエネルギー代謝に影響を与える可能性がある。
脳にはグリコーゲンの蓄えがほとんどなく.安静時でもグリコーゲン分解で作られるエネルギーは最大5分しか持たないため.ATP合成酵素が阻害されると.脳のエネルギー供給が不足するのです。
オリゴマイシンの神経毒性は.主にATP合成酵素の阻害によって生じる。
生物の酸化反応では.酸化がエネルギー産生反応.リン酸化がエネルギー吸収反応であり.通常.酸化とリン酸化は対で進行する（カップリング）。
リン酸化がうまく進まなかったり.薬物の影響で酸化的リン酸化が阻害されると.エネルギーが主に熱として散逸し.ATPが形成されないため.エネルギーの供給不足となり.脳のエネルギー代謝にある程度の支障をきたすことになるのです。
バルビツール酸中毒による神経症状は.アンカップリングに関連している。
体内のH+は糖.脂質.タンパク質の脱H+（酸化）の過程で得られるが.脳内のH+は主に糖に由来するものである。
一部の薬剤は糖の代謝に影響を与え.脳のH+の供給源を減少させる。
例えば.インスリンなどの薬物治療中には.低血糖を誘発することで脳内のH+の供給源に影響を与え.脳内のエネルギー代謝が損なわれ.神経系に悪影響を及ぼす危険性があります。
ミトコンドリアは内因性.外因性（例：シアン化物.CO）の要因により損傷を受けやすい。
ジドブジンはエイズの治療中にミトコンドリアミオパシーを誘発することがあり.これはミトコンドリア機能の障害に関連している[6]。
例えば.5-ヒドロキシトリプタミン（5-HT）再取り込み阻害薬や三環系抗うつ薬は.5-HTの再取り込みを阻害し.シナプス間隙の5-HT濃度を高めることによりうつ症状に対する薬理効果を発揮しますが.不適切に使用すると5-HT症候群を引き起こす可能性があります。
臨床現場では.ドーパミン（DA）受容体作動薬や遮断薬がよく使われ.前者にはデソモルフィンやレボドパなどが.後者にはフェノチアジン.ブチルフェノール.タプシガルギンなど.主にDA受容体に作用して治療効果を発揮する抗精神病薬などがあります。
これらの薬剤を長期間使用した場合.受容体の感受性が変化し.副作用が生じる可能性があります。
レボドパとフェノチアジンで見られるジスキネジアは.関連している可能性があります。
アトロピンなどの抗コリン薬による副作用は.アセチルコリンとその受容体への作用に関連しています。
薬物性非神経系副作用は.時に薬物性二次神経系副作用と呼ばれる精神神経系障害を引き起こすことがありますが.これは臨床上決して珍しいことではありません。
そのメカニズムは.薬物による水電解質異常.ビタミン欠乏.肝臓・腎臓障害.呼吸・循環・内分泌機能障害に関連しています。
発症には急性期.亜急性期.慢性期があります。
発症には急性期.亜急性期.慢性期があり.そのほとんどは軽症で数日で治まります。
典型的な症状は.頭痛.めまい.吐き気.疲労.錯乱.注意力および短期記憶の喪失.運動協調性の低下.歩行の異常などです。
重症の場合.昏睡を起こすことがあり.一般に過剰摂取の場合.薬物の血中濃度が毒性レベルに達する。三環系抗うつ薬.オピオイド.ベンゾジアゼピン.抗てんかん薬などが起こりやすいとされる。
可逆性後白質脳症症候群（RPLS）は.頭痛.痙攣.視力低下などの症状を呈し.重症高血圧症.子癇前症.臓器移植後のシクロフィリンやタクロリムスなどの免疫系薬剤適用患者に多く見られ.アシクロビル.アンホテリシンB.シスプラチン.シタラビン.イソホスファミド.メトトレキサートなどの薬剤でも引き起こされます[1,2]。
認知機能障害
認知機能はコリン作動性ニューロンの機能と密接に関係しており.コリン作動性ニューロンの活動が低下すると.幻覚.せん妄.認知機能障害が起こることがあります。
アンフェタミン.抗けいれん薬.抗うつ薬.抗結核薬.抗マラリア薬.抗炎症薬.心臓配糖体.利尿薬.抗高血圧薬.H2拮抗薬.抗精神病薬.オピオイド.交感神経刺激薬.鎮静薬など.せん妄を引き起こす薬剤は多い
[9]．
抗コリン剤.抗高血圧剤（カルシウム拮抗剤.アドレナリン系薬剤など）.抗てんかん剤（バルプロ酸ナトリウム.フェニトイン.ラモトリギン）.抗精神病薬.ベンゾジアゼピン.グルココチノイド.サイトカイン（インターロイキン.インターフェロンIFN-α）.デフェロキサミンはすべて可逆性痴呆症様症状を引き起こすことがあります
[1]．
避妊薬を除いて.脳血管障害を引き起こす可能性のある薬剤は比較的まれである[1,2,9]。
薬物による脳血管障害のメカニズムは.1)薬物による血行動態の変化.2)薬物による血行動態の変化.3)薬物による血行動態の変化.4)薬物による血行動態の変化が考えられる。
薬物は.収縮と血圧上昇.拡張と血圧低下.心伝導と心筋収縮に影響を与えることにより脳血流供給を変化させ.急性脳血管障害を誘発・増悪させる。
交感神経刺激薬.グルココルチコイド.エリスロポエチン.シクロスポリンなどの血圧を上昇させる薬剤は.出血性脳血管障害を誘発する可能性があります。
降圧剤や硝酸塩系冠動脈拡張剤は.主に急速な血圧低下により脳動脈供給の接合部へ血液供給が不十分となり.流域梗塞の発生を許して虚血性脳血管障害を誘発または増悪させることがあります。
向精神薬や抗てんかん薬の中には.心拍数の低下.伝導ブロック.不整脈.心筋収縮力の低下により.心血液量が著しく低下し.脳灌流不全や脳梗塞を引き起こすものがあります
②薬物による血液レオロジー変化。
凝固促進剤は凝固を促進し.線溶系薬剤は線溶系機能を低下させ.血栓症や脳梗塞を引き起こしますが.抗凝固剤.抗線溶系薬剤を使用することにより.血栓症や脳梗塞を防ぐことができます。
血小板機能阻害剤.抗凝固剤.血栓溶解剤は脳出血や出血性脳梗塞のリスクを高める.（3）薬剤による血管病変。
造影剤.エルゴット製剤などの血管収縮剤.血糖降下剤による低血糖はいずれも持続的な血管攣縮を誘発し.内膜を損傷する。
アルコール.エフェドリン.アンフェタミンなどの精神作用物質.ある種の抗生物質.化学療法薬.避妊薬などは.自己免疫性血管内膜炎の原因となったり.内皮を直接傷つけて血小板凝集による血栓症や血管壁の脆化を引き起こし頭蓋内出血を誘発することがあります。
薬害性脳血管炎は主に小動脈を侵し.巨細胞浸潤を伴わない多形核細胞のみの存在で病理学的に特徴づけられる[10]。
頭痛
疫学的研究により.頭痛の8％以上が薬物によるものであることが示されている[11]。
国際頭痛学会では.薬の使い過ぎによる頭痛（MOH）は慢性連日性頭痛（CDH）の重要な構成要素であるとしています。
薬の使い過ぎに絶対的な基準はありませんが.通常.トレチノイン.エルゴタミン.オピオイド.複合鎮痛剤などの薬を月に10日以上.一般的な鎮痛剤を月に15日以上使用すると過剰摂取になるとされています。
その他.血管拡張剤（硝酸塩.カルシウム拮抗剤.ジピリダモール）.交感神経刺激剤.血糖降下剤.抗生物質.抗炎症剤.抗うつ剤.H2拮抗剤.ホルモン剤.プロトンポンプ阻害剤.抗てんかん剤などが頭痛を引き起こす可能性があります。
一般に.MOHの診断は.薬物摂取と頭痛症状発現の時間的関係から行うことができますが.頭痛は一般的な臨床症状であるため.薬物による頭痛かどうかの確認が困難な場合があります[9]。
iiHでは通常.持続性頭痛.一過性の霧視.頭蓋内雑音（耳鳴りや心音など）が現れます[1]。
身体検査では.視神経乳頭浮腫.時に外転神経麻痺や複視を認めます。
腰椎穿刺では.脳脊髄液圧の上昇を認めますが.成分は正常です。
テトラサイクリン.レチノイド.グルココルチコイド.エストラジオールアゴニストおよびアンタゴニスト.非ステロイド性抗炎症薬.成長ホルモン.シメチジン.ナリジクス酸.メトミルスルファメトキサゾール.アミオダロン.リチウム塩などは.IIH発症と関連している
[9]．
静脈洞血栓症など.頭蓋内圧上昇の他の原因を除外する必要があります。
,
発作
薬物誘発性てんかん発作は.てんかん患者または非てんかん患者で見られ.投薬中または休薬後に発生する可能性があります。
抗精神病薬.抗うつ薬.抗悪性腫瘍薬（代謝拮抗薬.ビンクリスチン.イソシクロホスファミド.シスプラチン）.抗生物質（ペニシリン.セファロスポリン.キノロン）.アミノフィリン.アロプリノールはてんかん原性であり［12］.しばしば薬原性脳症と関連する［13］。
てんかん誘発性の低い薬剤としては.オピオイド.バクロフェン.ジゴキシン.ドパミン製剤.メチルフェニデート.オタンシロンなどがある[1]。
離脱発作は.バルビツール酸系.ベンゾジアゼピン系.バクロフェンなど長期間服用した薬剤の突然の中止後.数日以内に見られることが多い[2]。
,
小脳症候群
小脳機能低下の臨床的特徴は運動失調.構音障害.意図的振戦であり.慢性水銀中毒の最も一般的な特徴である
[9]．
5-フルオロウラシル.フェニトイン.リチウム塩.アクリルアミドの過量投与など.他のいくつかの薬剤も小脳機能障害を引き起こすことがあります[1]。
フェニトイン中毒による小脳症候群は.用量依存的であり.初期には可逆的であるが.長期間の薬剤使用により小脳の萎縮が生じると病変は不可逆的である。
アミノグリコシド系薬剤.アミオダロン.バルビツール酸系薬剤.カルバマゼピン.ピペラジンも小脳症候群を引き起こす可能性があります。
薬剤による錐体外路系の副作用はより一般的で.そのメカニズムには大脳皮質と基底核の間のDA.5-HT.NE間の複雑な相互作用が関与しています。
主な症状は.パーキンソン症候群.ジストニア.ジスキネジア.振戦です[1,2,6,13]。
急性.慢性.遅発性であり.通常は可逆的ですが.再発することもあります。
[9]
。
神経遮断性悪性症候群（NMS）は.線条体.視床下部および脊髄のDA
D2受容体の劇的な遮断によって引き起こされる抗精神病薬の急性かつ重篤な合併症である。
高熱.意識レベルの変動.筋硬直（多くは軸索）.ジストニア.自律神経障害.血中クレアチンキナーゼおよびミオグロビン濃度の上昇などが特徴的です。
横紋筋融解症.びまん性血管内凝固症候群.急性腎不全による死亡が多く.死亡率は10％程度である[9,14]。
パーキンソン病で早朝によく起こる腓腹筋や足の筋肉の痙攣（朝のこわばり）は.レボドパやDAアゴニストに対する反応が徐々に弱まる（wearing-off）ことが原因です[9]。
遅発性ジスキネジア（舌.顔.顎のリズミカルな不随意運動）が最も多く.本剤の投与中止後数年経ってから発現することがあります。
遅発性ジストニア（通常は顔面および頸部）.静坐不能（神経遮断薬治療中または中止後3ヵ月以内に発症）.痙攣（遅発性トゥレティズム）.ミオクローヌス（主に頸部または上腕部の筋肉.高用量薬剤に伴う）および振戦は.いずれも抗精神病薬の長期使用により引き起こされることがあるが.中止後に症状が完全に回復する例は.1/3にすぎない
[9]-
[9]。
上記の症候群は定型抗精神病薬で多く.非定型抗精神病薬では少ない[14]。
神経細胞病変は感覚神経が侵されやすく.痛みよりも先に.あるいは重篤に自己認識障害が現れるが.神経伝導速度が正常である場合もある。
脱脂性末梢神経障害は.シュワン細胞や節間のミエリン鞘の破壊によって起こり.回復の程度は.生き残ったシュワン細胞の増殖と活性化によって決まります。
軸索疾患は軸索の破壊によるもので.徐々に発症し.まず長い軸索と遠位端が侵され.感覚症状が運動症状に先行することが多く
[8]
.その後.足関節反射の弱化と近位端への症状の拡がりがみられるようになります。
神経損傷は.時に薬剤を中止してもさらに進行し.その後ピークに達し.損傷した軸索の再生により徐々に機能を回復する[9]が.軸索の成長速度が1日あたりわずか1.5～3mmであるため非常に遅く.しばしば不可逆的な状態に陥ることがある。
軸索イオンチャネル病は.イオンチャネルの機能変化による軸索伝導の異常を伴う疾患で.多くの場合.自然毒が原因とされています。
[2].通常.四肢の脱力.筋肉痛.ミオクローヌス.腫脹および筋萎縮が臨床的に現れます
[15]。
スタチン使用者の1～5％に筋肉痛や脱力感が生じ.重症例では横紋筋融解症が起こる可能性があります。
スタチンの骨格筋細胞毒性は.セリバスタチン＞フルバスタチン＞シンバスタチン／アトルバスタチン／プロバスタチンの順である。
ベテルジェビートは血漿中のスタチン濃度を上昇させ.ミオパシーのリスクを高めるため.スタチンとの併用は避けた方がよい[1]。
テトラサイクリン.ポリミキシン.クリンダマイシン.アミノグリコシド.フェニトイン.リチウム.クロルプロマジンは神経筋遮断を引き起こすことがあるので.重症筋無力症の患者さんには避けるべきです。
ペニシリンやβブロッカーは.時に重症筋無力症症候群を引き起こすことがあります。
ジアザコレステロールやクロロフェノキシイソ酪酸を含む除草剤は筋無力症を.グリチルリチン酸.利尿剤.アルコール乱用は低カリウム血症麻痺を引き起こす可能性がある。
骨格筋は適切な薬剤を除去すると速やかに再生されるが.重症の場合は急性腎不全に至る横紋筋融解症により致死的となる[2]。
神経学的徴候・症状が認められた場合.それが原疾患によるものか.一般的な薬物有害反応によるものか.薬原性の神経学的障害によるものかを判断する必要があります[17]。
後者の場合は.直ちに投与を中止し.適宜.減量するか.厳重な観察下で維持し.対症療法を行う必要がある[2]。
ビタミンや必須微量元素の投与は.神経症状の回復に役立つと考えられます。