分子生物学の発展に伴い.様々な遺伝子変異や発現異常などの分子メカニズムが.NSCLCの発症や薬剤耐性に関連していることが確認されています。現在.様々な分子標的治療薬が臨床応用され.あるいは臨床試験中である。
I. 肺腺癌の分子標的治療薬ターゲット
1. チロシンキナーゼ阻害剤ターゲット
腺癌の治療のためにFDAによって承認された最も早い標的薬剤は.EGFRのチロシンキナーゼ領域に変異を持つものと.ALK再配列を持つものである。両薬剤は一般にチロシンキナーゼ阻害剤（以下.TKI）と呼ばれている。その標的は以下のように規定されています。
(1) EGFR
肺腺がん患者の約20％に変異が認められ.非喫煙者やアジア系住民に多く.アジア系住民では最大で60％に及ぶとされている。変異の多くはEGFRキナーゼ領域のエクソン18-21に生じ.EGFRの主な変異は下表の通りです。
最も一般的なEGFRの変異は.エクソン19欠失（E746-A750をコードする15塩基対の欠失）とエクソン21の変異L858Rで.TKI感受性腺癌の約90％を占めている。その他のTKI感受性のある変異は.exon21 L816Q.exon18 G719X。exon20 T790M変異はTKIと関連している。一次および二次耐性は.TKIと関連している。また.TKIに対する一次耐性はKRAS変異やALK遺伝子再配列.二次耐性は組織学的変化（NSCLCからSCLC.EMT）と関連する。もう一つの耐性メカニズムはMET増幅で.これはERBB3シグナルを介したPIK3CA/AKT経路の活性化につながり.肺腺がん患者の約1〜2％に認められ.TKI耐性の5〜20％の原因となっています。その他.EGFRシグナル経路の下流にある遺伝子の変異やHER2の増幅など.腫瘍内の遺伝子相互作用もTKI耐性の原因となる。
(2) ALK再配列とROS-1融合体
EML4-ALK融合は.肺腺がん患者の約5％に認められ.EML4がコードするタンパク質のN末端とALKがコードする受容体チロシンキナーゼの膜貫通シグナル部位が融合したものである。, 喫煙歴なし.進行期.低分化.粘液性およびインプリント細胞様の特徴を有する固形およびふるい型組織.など。
腺癌の小さなサブグループは.Ros-1受容体チロシンキナーゼ遺伝子の再配列を有し.経路の連続的な活性化をもたらす。この転位は通常CD74とSLC34A2として現れ.この転位は腺癌の1％に見られ.クリゾチニブはROS-1融合遺伝子を持つ腫瘍に活性があると考えられています。
2. その他の分子生物学的変化
(1) KRAS遺伝子変異
肺腺癌の約30％に存在し.低分化の特徴を持ち.喫煙歴と有意な相関がある。当面の間.特異的な治療法はない。
(2) PIK3CA/AKT/mTOR経路の変異
PIK3CA.AKT.PTENの変異で.腺がんと扁平上皮がんに発生する。PIK3CA変異は発がん性があり.このコホートでは最も一般的で.腺がんでは他の変異と共存することがあります。PIK3CA/ACT/mTOR経路の変異は.mTOR阻害剤であるエベロリムスの感受性を向上させる。しかし.初期の臨床試験では.この経路を標的とした薬剤には部分的な奏効しか認められていない。
(3) BRAFとHER2の変異は.相対的に.発生率は低い。最近.2つの新しい変異が同定された。NTRK1融合遺伝子は他の変異を持たない腺癌患者の3％に存在し.NRG1再配列は侵攻性の腺癌に多く存在するようである。両者の変異は特異的な創薬ターゲットである可能性がある。
II. 肺扁平上皮癌における潜在的な分子標的治療薬のターゲット
扁平上皮癌では.いくつかの推定される癌遺伝子ドライバーが同定された。予備的なデータでは.FGFR1増幅扁平上皮癌とDDR2のS768R変異を有する扁平上皮癌におけるFGFR阻害剤の有効性が確認されている。他の潜在的な癌遺伝子（EGFR 8.MET.PDGFR A.インスリン様成長因子受容体-1）を持つ少数の変異または増幅グループが.阻害剤を用いて研究されている。
III. 承認された分子標的薬
1. EGFR を標的とする TKI。
(1)エルロチニブ 1型ヒト上皮成長因子受容体／上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤である。適応症は.少なくとも1種類の化学療法（白金製剤を含む）が無効となった進行性NSCLC（局所進行性NSCLCおよび転移性NSCLCを含む）.白金製剤を含む一次化学療法4サイクル後に病状が安定した進行性NSCLCに対する維持療法.EGFR感受性変異を有する進行性NSCLCに対する一次治療であります。
(2) ゲフィチニブ：選択的EGFRチロシンキナーゼ阻害剤。適応症は EGFR-TK遺伝子に感受性のある変異を有する進行性NSCLCのファーストライン治療.化学療法歴のある進行性NSCLC。
(3) Exatinib 塩酸塩：選択的 EGFR チロシンキナーゼ阻害剤で.中国における完全な独立財産権.EGFR-TK 遺伝子の感受性変異を有する進行 NSCLC のファーストライン治療.および化学療法による治療歴のある進行 NSCLC。ICOGEN試験は.非選択的進行 NSCLC 患者に対する 2.3 ライン治療で exatinib と gefitinib の有効性および安全性を比較した中国で行われた非劣性臨床第 III 相試験です。また.本試験は.2種類のEGFR-TKIを正面から比較した世界初の第Ⅲ相臨床試験です。その結果.エルロチニブの有効性はゲフィチニブに劣らないこと.一般的な副作用である下痢の発現率は.ゲフィチニブ群に比べエルロチニブ群で有意に低いことが明らかになった。
(4) アファチニブ EGFRとHER-1を含むHERファミリー全体を阻害することができる。EGFR感受性変異を有する転移性非扁平上皮NSCLCの第一選択薬として.また.化学療法後に進行した患者の第二選択薬として使用することができる。
2. ALK再配列を標的としたTKI。
(1)クリゾチニブ。ALK.ROS1.METを標的とする低分子阻害剤で.ALK再配列を有する進行性NSCLC患者さんに使用されます。
(2) セリチニブ：ALKおよびIGF-1を標的とする低分子阻害剤で.クリゾチニブ治療後に進行または不耐性を示したALK陽性患者に使用され.中心転移を有する一部の患者には奏効する。
3. その他の薬剤
(1) 遺伝子組換えヒト血管内皮細胞阻害剤：原発性又は再発性のIII/IV期NSCLCに対する治療として.ビンクリスチン及びシスプラチン化学療法レジメンと併用する。
(2）セタペネム：選択的ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤で.標的抗腫瘍薬のエピジェネティック・モジュレータ・クラスに属し.主に末梢性T細胞リンパ腫のセカンドライン治療に用いられ.肺がん治療のための化学療法剤との併用による臨床試験が進行中である。
4.その他
(1）ベバシズマブ：VEGFに結合する遺伝子組換えヒト化IgG1モノクローナル抗体です。喀血の既往のない非扁平上皮癌に使用可能である。
(2) Cetuximab：シスプラチン/ビンクリスチンとの併用で.EGFR変異およびALK再配列のない進行NSCLCに対する治療の選択肢として.NCCNガイドラインではクラス2Bとして推奨されているが.一部の臨床医からは臨床的意義がないと考えられている。
(3)ニトロズマブ。EGFおよびTGFαのEGFRへの結合を阻害し.チロシンキナーゼ活性を抑制する遺伝子組換えヒト化EGFRモノクローナル抗体で.進行性NSCLCを対象に臨床試験が進行中です。
(4) オプジーボ：PD-1/PD-L1免疫療法で.治療歴のある進行・転移性扁平上皮NSCLCを対象にEUで承認済みまたは承認中です。
(5) ラムシルマブ：抗VEGFR-2ヒト化モノクローナル抗体で.進行性NSCLCの治療薬として米国FDAから承認されている。
(6) Necitumumab：ヒト化抗EGFRモノクローナル抗体。扁平上皮癌に対する第III相臨床試験においてゲムシタビンおよびシスプラチンとの併用で効果を示し.非扁平上皮癌に対しては臨床試験が進行中である。
(7) Panitumumab（パニツムマブ）：EGFRを標的とする初の完全ヒト化モノクローナル抗体で.臨床試験が進行中。
(8) Matuzumab（マツズマブ）：抗EGFR：臨床試験実施中。