肺がんは.罹患率.死亡率ともに世界で最も多いがんであり.人類の健康に対する大きな脅威となっている。診断時には70％以上が局所進行の末期癌であり.外科的治療の機会を失い.内科的治療や放射線治療の併用が主な治療法となっています。この10年.上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤であるゲフィチニブとエルロチニブに代表される分子標的治療薬が.進行した非小細胞肺がんに対して不可欠な治療法となった。
その高い有効性.迅速な寛解.低毒性.感受性集団における良好な忍容性により.臨床応用において多くの進行肺がん患者に生存への新しい希望をもたらしてきた。しかし.近年.これらの薬剤の臨床使用において.主に以下の点に関連する安全性に関する問題が指摘されています。
効能・効果
上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤は.主にEGFR感受性変異を有する進行非小細胞肺がん患者に適応され.EGFR野生型患者に対する化学療法後のサルベージ療法（ただし効果は低い）としても使用可能である。早期肺癌患者に対する術前・術後療法については.エビデンスはない。
有効性予測における遺伝子検査の意義
EGFR遺伝子変異陽性患者におけるゲフィチニブの有効性は70～90％であるのに対し.野生型患者の有効性は1～10％にとどまることが多数の臨床試験で示されており.受益者候補をスクリーニングする意義がある。
投与上の注意
経口投与の場合.CYP3A4誘導剤（リファンピン.フェニトイン.カルバマゼピン.バルビツール酸塩.セントジョーンズワート等）との併用により.効果が減弱することがあるので注意する。授乳中の女性は.本剤投与中は授乳を中止するよう指導してください。
小児または思春期の患者における本剤の安全性および有効性に関する情報はないため.推奨されない。肺がんの標的療法は.常に新旧の薬剤が交互に投与されてきました。現在開発中のアンドロジェルとセメチニブは.この点で有望な薬剤です。肺がんのRAS遺伝子変異に対するアンドロジェルの安全性と有効性は.第1相臨床試験で十分に確立されている。
一般的な毒性および関連する管理
EGFRチロシンキナーゼ阻害剤の皮膚有害反応には同様のスペクトルがあり.一般的な症状として.乾燥（ドライスキン）.そう痒.落屑.爪/性器変化（通常は爪真菌）.毛成長異常（通常は脱毛.濃いまつげ.または顔面多毛として現れる）.毛細血管拡張（通常は小血管の膨張と色素沈着として現れる）.乳頭膿瘍性障害（I.m.）.および.痒み.瘡蓋形成（I.m.）は.皮膚有害反応の一例です。 皮膚では.乳頭膿疱症（ニキビまたはニキビ様発疹）が最も多く.60％～80％の頻度で発生します。
また.食欲不振や肝機能異常が見られる患者さんもいますが.1～3％の患者さんに薬剤性間質性肺炎が発生し.生命に関わる可能性があります。
EGFR-TKIの減量・中止に関する専門家のアドバイス
1. EGFR-TKIは.グレードIIIの皮膚反応による治療失敗後の最終手段として.エルロチニブを100mg/日に.ゲフィチニブを250mg/日に減量し.皮膚反応が2～4週間持続して消失しない場合にのみ治療を中断すべきです。
2. EGFR-TKI の投与中止中は.発疹の治療を中止することはできません。発疹が長期間続く可能性があるからです。
3.患者さんによっては.一時的に薬剤を中止すればよく.発疹が改善した後に薬剤を継続することも可能です。
予防のための措置
1. 日光に当たる時間を短くし.光を避けることに注意するよう患者に求める。低分子チロシンキナーゼ阻害剤による発疹は.ほとんどが光感受性であり.日光に当たるとより重い発疹を引き起こす可能性があります。
2. 毎日.体を清潔に保ち.皮膚の乾燥した部分を湿らせる。アルカリ性で刺激の強い洗面用具には触れないようにし.入浴後はマイルドな保湿剤やシリコーンクリーム.ビタミンE軟膏などを塗って.皮膚の乾燥を防ぎましょう。
3.SPF>18の広いスペクトルの日焼け止めを使用することをお勧めします。
4.巻き爪（逆剥離）の患者さんは投薬中に爪真菌や局所過形成反応を起こすことがあります。EGFR-TKI治療中は.足のストレス習慣を変え.ゆったりとした通気性の良い靴を履く必要があります。EGFR-TKI治療1週間前にその熱い温水足浴（投薬継続）または食塩＋水＋大根スライス（またはコショウ）（沸騰）足浴後にスキンケア製品またはシリコーンクリームを塗って.足のかぶれを予防することができます。足白癬の治療を積極的に行う。
発疹.乾燥肌.ひっかき傷の治療
1. 軽度の毒性 軽症の場合は，ダーマプラニン，ヒドロコルチゾン（10％または25％軟膏），クロラムブシル（10％ゲル），エリスロマイシン軟膏の外用も可能である。かゆみを伴う乾燥肌には.薄いフェノールグリセリンローションを1日2回.またはベナドリル軟膏をかゆみのある部位に塗布することができます。EGFR-TKI の投与量は.毒性が軽いため変更しない。2週間後に発疹の程度を再評価し.悪化した場合や著しく改善しない場合は中等度毒性として治療する。
2. 中等度毒性：2.5%ヒドロコルチゾン軟膏またはエリスロマイシン軟膏を外用し.ケラタンを経口投与する。かゆみを伴う乾燥肌には.ベナドリル軟膏や複合安息香酸軟膏を1日1～2回.かゆみのある部位に塗布する。発疹は2週間後に再評価し.状況が悪化したり.著しく改善しない場合は.次のレベルの治療に進みます。
3. 重度の発疹：介入方法は基本的に中等度の発疹と同様であるが.薬剤の投与量を適切に増量することができる。必要に応じてメチルプレドニゾロンのショック投与.EGFR-TKIの減量が可能である。感染症を合併している場合は.セフロキシム250mg×2回など.治療に適した抗菌薬を選択し.2～4週間後に副作用が十分に緩和されていない場合は.薬剤の中断や治療中止を検討する。