乳がんの標的治療は.手術.放射線治療.化学療法という従来の3つの治療法に次ぐ新たな治療法として注目されています。 乳がんの分子標的治療とは.乳がんの発生・進展に関わるがん遺伝子とその関連発現産物を治療することです。 最大の利点は.腫瘍細胞では高発現しているが正常細胞ではほとんど発現していない遺伝子や遺伝子産物を標的として.腫瘍細胞を最大限に殺し.正常細胞へのダメージを最小限に抑えることができる点である。 最も一般的に使用される薬剤はトラスツズマブです。
1.概要
トラスツズマブは.ヒトIgGの安定領域（95％）と.HER-2受容体の細胞外領域に対するマウス由来のモノクローナル抗体の抗原決定基クラスター（5％）を結合したヒト化モノクローナル抗体である。 本剤は.HER-2遺伝子が制御する細胞表面のp185糖タンパク質を標的とする.初めて承認された抗HER-2標的薬である。
2.乳がんにおけるトラスツズマブ標的治療の適応について
1）トラスツズマブは.Her-2/neu過剰発現乳癌で.原発巣が1.0cmを超える患者に推奨されます。トラスツズマブは.原発巣が0.5cmを超えて1.0cm未満の場合に検討されることがあります。
2) Her-2/neu 遺伝子過剰発現は.免疫組織化学で 3+.蛍光 in situ ハイブリダイゼーション（FISH）で陽性.または色素 in situ ハイブリダイゼーション（CISH）で陽性と定義される。
3）免疫組織化学的にHer-2が（＋＋）である症例は，遺伝子増幅の有無を明らかにするために，さらにFlSHまたはCISHを行う必要がある。
3.乳がんに対するトラスツズマブ標的療法の相対的禁忌事項
1）治療前のLVEFが50％未満である。
2）同期間にアントラサイクリン系薬剤（ドキソルビシン.エピルビシン.ピラルビシン）による化学療法を継続中。
4.治療前インタビュー
1）患者さんやご家族と医師との良好なコミュニケーション。
2) 現在実施中の臨床試験の速報結果では.Her-2/neu遺伝子過剰発現乳がん患者に対して.1年間のトラスツズマブアジュバント投与により.乳がんの再発率を低下させることができることが示されています。
3) トラスツズマブは生物学的標的薬であり.10年以上にわたって副作用が少ないことが臨床的に証明されていますが.より深刻な副作用として.アントラサイクリン系薬剤との併用により鬱血性心不全を起こす可能性が高くなることが挙げられます。
4）トラスツズマブの高価格.Her-2/neuの状態確認の重要性とその検査費用。
5.前処理準備
1) 精密なHer-2/neu検査（詳細は別紙1参照）により.Her-2/neuの過剰発現の有無を判定する。
2) 心機能検査（心臓超音波検査またはアイソトープ検査.前者がより一般的）。
3) 治療対象療法に関するインフォームドコンセントに署名していること。
6.使用方法と注意事項
1）トラスツズマブ 6mg/kg（初回投与量8mg/kg）を3週間毎に投与.または2mg/kg（初回投与量4mg/kg）を毎週投与する。 現在の暫定的な推奨は.化学療法との併用または化学療法後の順次投与で.1年間です。
2) 初回投与後.4～8時間程度観察する。
3) アントラサイクリン系薬剤との併用には注意が必要であるが.順次投与することができる。 非アントラサイクリン系化学療法.内分泌療法.放射線療法と併用することができます。
4) LVEFは3カ月ごとにモニターし.治療中にLVEFが50％以下になった場合は治療を中断し.LVEFが50％以上に回復するまで経過を観察してから継続すること。 回復しない場合.悪化が続く場合.心不全の症状が出た場合は.トラスツズマブの治療を中止する必要があります。
7.トラスツズマブを用いた乳癌のネオアジュバント化学療法の原則
臨床試験では.術前のネオアジュバント療法で病理学的完全寛解（pCR）を達成した患者は.同じ治療でpCRを達成しなかった患者よりも無病生存率（DFS）と全生存率（OS）が優れていることが実証されています。Her-2陽性患者にトラスツズマブと化学療法を併用した術前治療は化学療法単独と比較してpCR率を有意に向上させることが示されています。 NOAH試験では.Her-2陽性の局所進行乳がんにおいて.トラスツズマブとAT/T/CMFの併用によりpCR率が有意に上昇しました（43% vs 23% P=0.002）。 しかし，ネオアジュバント療法に関する利用可能なデータは比較的不十分であり，レジメンの臨床的検討は慎重に行うべきであり，臨床試験のプロトコルのデザインは科学的・倫理的原則を考慮し，さらに慎重に行うべきである。 トラスツズマブと化学療法の併用による短期間の使用は.pCRが高くなることはあっても無病生存期間が長くなるとは限らず.OSの改善を判断することはより困難であり.その後の長期間のアジュバント療法に代わるものではないことに注意が必要である。
したがって.術前のネオアジュバント療法でトラスツズマブを投与された患者さんには.術後のアジュバント療法としてトラスツズマブを合計1年間投与することが推奨されます。
トラスツズマブは.術前にトラスツズマブによる治療を受けていないHer-2陽性乳がん患者さんの術後補助療法として推奨されています。
8.乳癌に対するトラスツズマブ含有化学療法（アジュバント）の原則
臨床試験では.Her-2陽性の早期乳がんに対する術後補助療法としてトラスツズマブを使用することで.再発および死亡が有意に減少することが示されています。 このため.NCCNと中国のcNCCNの乳がん診療ガイドラインでは.アジュバントトラスツズマブをガイドラインに含めています。
1）Her-2陽性乳癌に対するトラスツズマブのアジュバント療法
AC-TH：ドキソルビシン（またはエピルビシン）とシクロホスファミドの併用投与を1/21d×4サイクル.その後パクリタキセルまたはドキソルビシンを4サイクル.さらにトラスツズマブを2mg/kg（初回投与4mg/kg）または6mg/kgで3週間に1回投与（初回投与8mg/kg）で1年間投与。
(ii) アントラサイクリン系薬剤に適さない患者には.TCH：ドキソルビシン75mg/m2とカルボプラチンAUC 6を21dサイクルで6サイクル.トラスツズマブ週1回療法と併用し.化学療法終了後最長1年間トラスツズマブ6mg/kgを3週間おきに投与する治療が可能です。
(iii) 標準化学療法後にトラスツズマブ単独で1年間.トラスツズマブ6mg/kg.（初回投与8mg/kg）3週間毎のレジメンで1年間。
4）HERA試験の4年間の追跡調査の結果.術後にトラスツズマブによる初期治療を受けていないHer-2陽性乳癌に対しては.トラスツズマブの遅延投与も有効であり.したがって.術後化学療法を終了しても無病の患者には1年間トラスツズマブを投与することが可能であることが示されました。
2) Her-2陽性乳癌におけるアジュバントトラスツズマブの適切な投与期間は.Finherの最新の追跡調査結果では9週間の短期コースが予後を改善することが証明されていないため.現在のところ9週間のアジュバントトラスツズマブのレジメンは推奨されておらず.2年間のアジュバント療法がより有効であるというエビデンスも今のところないことから1年であると考えられています。
9.トラスツズマブによる再発転移性乳癌に対する救援化学療法の原則
1）Her-2陽性の進行再発転移性乳癌に対しては.トラスツズマブを含む治療法を選択し.患者のホルモン受容体の状態や過去の（ネオ）アジュバント療法を参考に.患者の利益を最大化する治療レジメンを選択すること。
2) トラスツズマブ単独でもHer-2陽性転移性乳がんに対して一定の効果を示していますが.より多くの臨床試験により.トラスツズマブは化学療法剤との併用でより効果的に作用することが示されています。 トラスツズマブとパクリタキセルの併用療法が.Her-2陽性の進行性乳がんに対する第一選択薬として確立した.極めて重要な第III相臨床試験の結果です。 したがって.アントラサイクリン系化学療法が無効となったHer-2陽性乳癌に対して.トラスツズマブとパクリタキセルまたはドキソルビシンの併用療法は第一選択となる可能性があります。
3）パクリタキセルが無効なHer-2陽性乳癌では.トラスツズマブとビンクリスチン.プラチナ.カペシタビン.ゲムシタビンなど他の化学療法剤との併用が可能です。
4) 本試験の結果.Her-2同時発現ER/PR陽性進行乳癌の初回治療におけるトラスツズマブとアナストロゾールの併用療法は.無増悪生存期間.臨床効果率.疾患進行までの期間においてアナストロゾール単独療法より有意に優れていることが示されました。 したがって.Her-2およびホルモン受容体陽性の閉経後転移性乳癌の患者さんには.トラスツズマブとアロマターゼ阻害剤を併用した治療が可能です。
5）トラスツズマブによる病勢進行後の治療方針
トラスツズマブを継続し.他の化学療法剤に置き換える。
従来の細胞毒性薬では.病勢が進行すると治療方針の変更が必要になります。 しかし.トラスツズマブはその作用機序が異なるため.有効な治療を受けている患者さんがその後病勢進行した場合.必ずしも治療を中断する必要はありません。
前臨床試験において.トラスツズマブによるHer-2発現抑制を継続することで乳がん細胞の増殖を抑制し.トラスツズマブの中止により腫瘍の増殖が促進されることが示されています。 転移性Her-2陽性乳がんの病勢進行に対するトラスツズマブの投与について.カペシタビン単独投与とカペシタビン併用投与を無作為化したGBG26/BIG03-05臨床試験の結果.病勢進行後もトラスツズマブの投与を継続することにより無病期間が長くなることが示されました。
したがって.Her-2陽性乳癌に対するトラスツズマブ併用化学療法で病勢進行した後.トラスツズマブを保持し.他の併用化学療法レジメンに置き換えることが可能です。
他の標的治療薬への切り替え
臨床試験では.トラスツズマブ治療が無効となった乳がんにおいて.lapatinib + capecitabineはcapecitabine単独よりも病勢進行までの期間が長いことが示されており.trastuzumabレジメン後にHer-2陽性病勢進行した患者さんの選択肢となる可能性もあります。
(iii) トラスツズマブ＋他の標的治療薬（ラパチニブ）の非細胞毒性レジメンも検討されます。
10.トラスツズマブの心毒性
トラスツズマブと化学療法剤（特にアントラサイクリン系薬剤）との併用は.重症例では心筋障害や心不全を増加させる可能性があります。 NSABPB-31.N9831.HERA試験における心毒性事象の発生数は少なく回復可能であるが.臨床試験では化学療法後の心機能が安全であることをスクリーニングされた症例が登録されている。
臨床現場では.トラスツズマブの投与は.過去の病歴.身体検査.心電図.心エコー図によるLVEFのベースライン評価後に開始し.使用中は3ヶ月ごとに心機能をモニターすることが推奨されています。 無症状の心不全がある場合は.モニタリングをより頻繁に行うべきである（例：6～8週間ごと）。 以下の場合は.トラスツズマブ治療を少なくとも4週間中止し.4週間ごとにLVEFを検査すべきである。
1) LVEFが治療前の値から絶対値で16%以上減少する。
2) LVEFが検査センターの正常範囲を下回り.LVEFが治療前と比較して絶対値で10%以上低下している。
3) トラスツズマブは.4～8週間以内にLVEFが正常範囲に戻るか.治療前と比較してLVEFの絶対値が15％以下減少した場合に再開することができる。
4) LVEFの低下が続く場合（8週間以上）.又は心筋症によりトラスツズマブ療法を3回以上中止した場合は.トラスツズマブを永久に中止すること。
付属書1 Her-2試験と結果の判定基準。
1. Her-2陽性は.標準的な免疫組織化学（IHC） ++++.または蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）陽性と定義されることがあります。
2.免疫組織化学検査でHer-2（+++）を示した場合は.そのままHer-2陽性と判定し.免疫組織化学検査でHer-2（+++）を示した場合は.そのままHer-2陽性と判定することができます。
(++) の場合は.さらに FISH 検査を行い.明らかにする必要があります。 標準検査室での免疫組織化学検査の結果.Her-2（＋）またはHer-2（-）であれば.Her-2陰性と判定される。
3.Her-2陽性はFISHでも判定可能です。 適格な検査施設で行われたFISH検査で.比率が2.2を超えるとHer-2陽性.1.8未満をHer-2陰性と判定し.得られた結果が1.8～2.2の閾値であれば.免疫組織化学検査の結果と合わせて判断する。
4.Her-2陰性患者の病勢と一致しない場合.臨床的見解としてHer-2陽性の可能性がある.あるいは治療の過程で再発した転移性患者が治療機会を求めて戦うために.Her-2の再検査を実施することを推奨する。これは原発巣の標本で可能だが.再発病巣を再度生検することがより推奨され.方法はIHCまたはFISHでよい。