[要旨］体外受精および胚移植（IVF-ET）の臨床では.少なくとも3回の胚移植を行った後に妊娠が成立しないことを着床不全の再発と呼んでいる。 着床不全の普遍的な定義はありませんが.その原因究明は生殖医療における長年のホットトピックとなっています。 着床不全の原因は複雑で.配偶子や胚の品質や発生能の異常.子宮内膜の微小環境の異常.胚の品質と子宮内膜の微小環境の両方に影響を与える特定の全身的要因が.着床不全の再発の原因として考えられています。
ヒトの生殖プロセスは比較的効率の悪いものと考えられており.女性が1回の周期で妊娠する確率は20～30％.妊娠20週を超えて胚が生存する確率は約50％.着床する前に胚が失われ臨床妊娠に至らない確率は75％であると言われています。 体外受精の際に卵巣を刺激するために外因性ホルモンを使用すると.大量の内分泌ホルモンが体内で生成され.卵の成熟や子宮内膜の受容性に影響を与え.結果として妊娠率が低下することは多くの学者の見解ですが.現在では.効率の良い培養システム.優れた胚選択方法およびツール.確立した胚移植方法が使用できるようになっています。 しかし.効率的な培養システムの使用.優れた胚選択方法と技術.確立された胚移植（ET）技術のおかげで.現在のIVF-ETの妊娠率は自然妊娠のそれに達するかそれを超えている[1]。 にもかかわらず.IVF-ETの現場では.複数回の胚移植にもかかわらず.妊娠に至らない患者さんが相当数いらっしゃいます。
着床不全（RIF）とは.数回の連続した胚移植を行ったにもかかわらず.妊娠に至らなかった場合を指します。 着床不全の標準的な定義はなく.3周期連続で1-2個の高品質胚を移植し.妊娠しなかった場合.妊娠不全の再発と診断するという意見もあります。移植周期に凍結融解周期が含まれるかどうかも議論の余地があります。 自然周期を用いたサイクルは排卵促進サイクルに比べて妊娠率が低いため.各施設の妊娠状況に応じて着床不全の再発の基準を独自に設定することができます[2]。
胚の着床の成功に影響を与える要因は.子宮と胎児の両方に反映される可能性があります。 配偶子や胚の発育に影響を与え着床不全に至るもの.子宮内膜の微小環境に直接的・間接的に影響を与え着床不全に至るもの.胚の品質と子宮内膜の耐性の両方に影響を与え着床不全の再発に至るものなどが考えられる。
I. 配偶者または胚の発生に影響を及ぼす要因
卵母細胞の数や質の低下は.その後の胚の発育や着床不全の重要な要因になります。 卵巣刺激に対する反応が悪い.採卵数が少ない.未熟卵子の割合が高い.受精率が低い.胚の利用率が低いなどはすべて卵子の質の低下を示唆しています。 採卵数の少なさ.洞房卵胞数の減少.卵胞刺激ホルモンの上昇.抗ミュラーホルモンの減少から.卵巣予備能の低下が示唆されます。 卵巣予備能の低下は.高齢の女性によく見られる.卵子の質と量の低下の主な原因です。 着床前遺伝子スクリーニング（PGS）にマイクロアレイ比較ゲノムハイブリダイゼーションを用いることは.異数性のスクリーニングとして確立された方法であるが.これまで PGSは異数性スクリーニングのための確立された方法ですが.高齢女性の少数の胚のスクリーニングに使用することは議論の余地があります[3]。 最新のシステマティックレビューとメタアナリシスの結果.体外受精の反応性が悪い患者に対して.遺伝子組換えLH.hCG.DHEA.レトロゾールの添加が有益であることを示唆するデータは不十分であることが示唆された[4]。
胚の品質不良を繰り返すことによる胚着床率の低下は.培養環境に適さない胚が原因である可能性も指摘されており.低品質胚が複数個あることを特徴とする体外受精失敗を繰り返した53名の患者に対して.同種移植を行ったところ.妊娠率26.4%.生児率18.9%が得られました[5]。
動物実験や人工授精・体外受精の実験結果から.精子DNAの断片化が妊娠の成立に関係することが確認されています。 精子DNAは魚精タンパク質と結合しており.そのDNAの完全性を確保し.雄の生殖器官を通過する際や雌の生殖器官を通過する際の損傷から保護するために高度に凝集されている。精子DNA損傷の病因は多面的であり.魚精の欠乏による精子DNAの保護不足.静脈瘤や白血球による酸化ストレス.喫煙.生殖器感染症.過去の化学療法や放射線療法などが精子DNA損傷の原因であるとされている。 精子の形態異常も精子の質の重要な指標と考えられており.通常の精子検査のパラメータが正常であっても.着床不全を繰り返す患者には形態学的解析とDNAの完全性の分析が必要である。 細胞質内形態選択精子注入法（IMSI）は.着床不全を繰り返す患者の妊娠率を改善する方法のひとつと考えられている。
形態的によく選別された胚を子宮腔内に移植しても.妊娠の失敗率はかなり高いのです。 これは.胚自体が本来持っている発生能力に見合った培養微小環境での振る舞いができていないためと思われます。 この問題に対する解決策として.卵管内配偶子移植.連続胚移植.胚共培養.アシストハッチングなどの手法が文献に報告されています。 着床不全を繰り返す場合にこれらの技術を臨床的に使用するかどうかは現在議論のあるところですが.一部の施設では独自の実施基準を設けており.2008年の米国生殖医学会委員会の議論では.すべての体外受精サイクルで孵化補助法をルーチンにあるいは普遍的に使用することの有効性を支持する証拠はないと結論づけられています。 新しいリアルタイム胚モニタリングスコアリングシステムは.検査室が高品質な胚を選択するための.より正確な情報を提供することが期待されます。
着床不全を繰り返す患者では.双方のパートナーの核型を調べる必要があり.Stern Cらは.体外受精-胚移植不全の患者では.対照群に比べ.均衡型染色体転座の発生率が高いことを見いだした[6]。 着床不全を再発した患者の両パートナーに対する定期的な染色体スクリーニングは.当センターで長年実施されているが.発生率の有意な増加は認められていない。
II.子宮内膜受容性に影響を及ぼす因子
胚の着床に影響を与える要因としては.子宮内膜と胚の同調に加え.先天性子宮異常後天性子宮異常などが挙げられます。
先天性子宮異常には.弓状子宮.二重子宮.双角子宮.一角子宮などのミュラー管の融合異常があります。 縦隔欠損には.子宮の完全縦隔と不完全縦隔があります。 2010年.当センターで体外受精を行った子宮異常患者64名のデータから.鞍部子宮.二重子宮.単角子宮の患者では.不完全縦走子宮の患者に比べ体外受精の成功率が有意に低いことが示されました[8]。
後天性子宮異常には.子宮内膜炎.子宮内膜ポリープ.粘膜下筋腫.子宮癒着.子宮内膜瘢痕.子宮腺腫.子宮内膜過形成などがある。 子宮内膜の薄さも胚着床に影響を与える要因として示唆されているが.まだ議論の余地がある。 着床不全を繰り返す原因として.子宮内膜血流の異常も指摘されていますが.子宮内膜血流を検出・診断するための標準的な技術は確立されていません。
卵管から子宮への液体の逆流は.着床していない胚を洗い流したり.子宮内膜の局所環境に異常をきたし.着床に影響を与える可能性があります。 卵管膿瘍の外科的治療は患者の妊娠率を向上させることができると文献に報告されていますが.手術中の卵巣血管の損傷を最小限に抑え.卵巣機能を保護するために注意を払う必要があります。 私たちの臨床経験から.卵管滲出液がある患者の妊娠率は低下し.IVF-ETの前にストマを行うことで妊娠率が向上することが分かっています[9]。
III.胚と子宮の両方に影響を与える要因
全身的な要因の中には.卵の質や胚の発育の両方に影響を与えるものや.子宮内膜の局所的な免疫環境の変化を引き起こし.着床不全につながるものがあります。
肥満度が30を超える肥満の女性は.体外受精-胚移植の妊娠率が正常体重の女性より有意に低くなります。 ドイツの研究者が1997年から2008年までの12年間の650,452件の妊娠データを分析したところ.肥満女性と標準体重女性.標準体重男性のカップルの合計よりも.肥満男性と標準体重女性のカップルの新鮮周期の妊娠率が高いことがわかりました。この興味深い現象は.肥満男性と標準体重女性のカップルの社会的地位が高く.そのためであろうと考えられています 彼らの妊娠率の上昇は.他のライフスタイル要因や高い社会的地位に関係している可能性があると考えられている[10]。 胚の着床の成功には.社会経済的ストレスが神経内分泌・免疫軸を通じて生体全体に及ぼす影響も関与しているという仮説が成り立つのです。
甲状腺機能低下症や甲状腺機能亢進症の患者さんでは妊娠率が低下しますが.治療によって状態をコントロールすることで胚移植の妊娠成功率が有意に高くなります。
着床率低下と関連するTh細胞やそのサイトカイン異常.子宮内膜NK細胞異常[11].抗リン脂質抗体.抗核抗体などの全身および局所子宮免疫細胞は.文献上.着床不全を繰り返しておりその役割は議論のあるところである。 どちらの免疫療法も有効性は確認されていません。
また.遺伝性・後天性の血栓症や喫煙も.着床不全の再発と関連があると考えられています。 RIF患者30名.一次IVF-ETが成功した患者60名.および正常な受胎能力を有する女性60名の血漿線溶系パラメータを比較した研究では.RIF患者において血漿線溶活性が低下していることが判明した[12]。 低分子ヘパリンは.血栓症患者の体外受精の治療に有効である[13]。
結論として.着床不全の再発は.標準的な定義はないものの.IVF-ETにおいて比較的よく見られる問題である。 各センターは独自の定義基準を持っている場合があり.それを適用した場合.評価結果に大きな差は生じない。 病因は.配偶子および胚.子宮内膜.および全身の神経内分泌-免疫調節が子宮内膜または配偶子胚に及ぼす影響に関係するものである。