臨床感染症の治療において.細菌耐性が大きな問題となっているが.抗生物質の不合理な使用は細菌耐性の重要な原因であり.この問題に目を向けなければ.近い将来.使用できる薬がなくなってしまうだろう。 したがって.抗生物質の合理的な使用は.私たち臨床医療従事者一人一人の共通の責任である。
I. はじめに
抗生物質治療における最新の開発は.薬物動態と薬力学に従って薬剤の使用を指導することです。 PKは抗生物質の薬物動態で.体内での薬の吸収.分布.排泄の代謝過程を指し.PDは抗生物質の薬力学で.薬が体内でどのように殺菌効果を発揮するのかを指す。
1.抗生物質のPK/PD：抗生物質のPK/PDパラメータにより.抗生物質は以下の2種類に大別される：①濃度依存性：このような薬剤の評価パラメータは.①投与後の血清薬剤ピーク濃度（Cmax）と最小細菌阻止濃度（MIC）の比-Cmax/②投与後の血清薬剤ピーク濃度（Cmax）と最小細菌阻止濃度（MIC）の比-MIC/③投与後の血清薬剤ピーク濃度（Cmax）と投与後の最小細菌阻止濃度（MIC）の比-Cmax MIC，この比率が8-10を超えると，これらの薬剤の抗菌活性は最も強くなる。②投与後の曲線下面積（AUC）と細菌の最小阻害濃度（MIC）の比-AUC/MIC（AUICともいう），この比率が30以上（グラム陽性球菌）または125以上（グラム陰性桿菌）のとき，これらの薬剤の抗菌活性は最も強くなる。 このような薬は.最も強い抗菌作用があります。 (2) 時間依存性：投与後の投与間隔において血清中濃度が菌体MIC以上である時間の割合（T>MIC）を評価パラメータとし，40%以上で抗菌活性が最も強い。 2.抗菌薬はPK/PDにより以下のように分類されます。
(1) 濃度依存性抗生物質：病原性細菌に対する殺菌効果はピーク濃度に依存し.例えばアミノグリコシド系.フルオロキノロン系.ケトラクト系.アンホテリシンBなど。主な参考パラメータは：AUC0-24/MIC (AUIC), Cmax/MIC, です。
(2) 時間依存性抗生物質：抗菌効果は細菌との作用時間と密接な関係があり.例えば.ほとんどのβ-ラクタム系.リンコマイシン.オキサゾリジノン系は.主要パラメータが：T>MICである。
(3) 時間依存的だが抗菌活性の持続時間が長い：いくつかの薬剤の抗菌活性は.時間依存的であると同時に.濃度および抗菌後効果（PAE）にも依存する。例えば.主に時間依存的だがPAEや長い消失半減期（T1/2）を持つ薬剤.例えばストレプトマイシン.テトラサイクリン.カルバペネム.グリコペプチド.マクロライド.アゾール抗真菌剤などで.主要パラメーターは：T＞MICである。 pae, t1/2, auc/mic.
キノロン系抗菌薬
このクラスの薬は多くの利点がありますが.また多くの欠点を持って.そこに乱用の特定の傾向がある.注意する必要があります：①は典型的な濃度依存性抗生物質である.②通常.総量は一度に与えられるべきである。
1.キノロン系抗菌薬の新しい分類。
第3世代.第4世代のフルオロキノロン系抗菌薬は.抗菌活性が陽性球菌にまで及ぶこと.薬物動態が半減期の延長とAUCの増大という特徴を持ち.1日1回投与に適したより典型的な濃度依存性抗菌薬であることから.ネオキノロンと呼ぶことにしている。 市中呼吸器感染症の観点からは.肺炎球菌.インフルエンザ菌.肺炎マイコプラズマ.肺炎クラミジア.肺炎レジオネラなどの非定型病原体を共通病原体とし.第3・4世代フルオロキノロン系抗菌薬の抗菌スペクトルがこれらの病原体をカバーできることから.呼吸器用キノロン系抗菌薬とも呼ばれる。
2.キノロン系抗菌薬選択のためのPK/PDパラメータ：（1）望ましい抗菌効果を得るためには.AUIC：G-菌で100-125以上.G+菌で30以上.Cmax/MIC：8-10以上.耐性菌を減らすためにはCmax/MICが8-10以上必要である。 2）AUICは濃度依存の抗菌効果の重要PK/PDパラメータで最も重要である。 は.主にフルオロキノロン系抗菌薬の評価に使用されています。 (3）キノロン系抗菌薬：AUIC＜125，菌消失率＜30％，AUIC＞125，菌消失率最大80％，臨界値AUIC＞125，したがって，G＋球菌，免疫学的に健全な患者：AUIC≧30，G-バチルス，免疫学的に低下した患者：AUIC＞100（125）であった。 (4) Cmax/MICは濃度依存的な抗生物質の有効性を示す重要なPK/PDパラメータでもあり，一般にアミノグリコシド系抗生物質の有効性を評価するのに用いられる：Cmax/MIC 8-12，臨床効率90％；臨界値：Cmax/MIC 10-12．
3.キノロン系抗菌薬の選び方は？ (1) Moxifloxacin, levofloxacin, ciprofloxacin? –グラム陽性球菌の可能性が高い場合は「モキシフロキサシン」などの第四世代を.グラム陰性桿菌の可能性が高い場合は「シプロフロキサシン」などの第二世代を選択します。 どちらの菌か判断が難しい場合は.「レボフロキサシン」を選択してください。(2) キノロン系の欠点：抗菌スペクトルが比較的狭い.血中濃度が比較的低い.耐性菌がいる.副作用がある.薬物相互作用が多い。
現在.販売中止となっているキノロン系抗菌剤。
キノロン系抗菌剤の副作用による販売中止について
主な副作用と薬物相互作用：一般的な副作用：胃腸反応.発疹等.中枢神経系.副作用：光毒性-ペフロキサシン.スパルフロキサシン.関節軟骨毒性.肝毒性.心毒性.薬物相互作用：フィリン.非ステロイド性抗炎症薬との相互作用等.その他。
4.キノロン系の使用：キノロン抗菌薬の典型的な濃度依存性薬剤のため.投与方法は.通常.病気の重症度に応じて.レボフロキサシンなど.1日1回与えられます0.3 /時間.0.5 /時間.0.75 /時間.使用することができますが.経口投与または静脈内投与のかかわらず.1日1回与えられている。 モキシフロキサシンとして1日1回.0.4/回を経口又は静脈内投与する場合も同様である。 ただし，ciprofloxacinは開発初期で消失半減期が短いため，現在でも通常0.2/回，8～12時間に1回，重症例では0.4/回，8～12時間に1回の分割投与が必要です。 5. キノロン系の不当な使用法について
中枢神経系感染症及びてんかんの既往歴のある患者 ② 小児.妊娠中及び授乳中の女性 ③ 抗結核薬の第一選択薬として ④ キノロン系の薬剤が無効な場合.他のキノロン系薬剤に変更 ⑤ アミノフィリン.カフェイン及び経口抗凝固剤（ワルファリン等）との同時併用（従来のキノロン系薬剤） ⑥ アルミニウム塩.マグネシウム塩含有製剤及び非ステロイド抗炎症剤と併用 複合的に使用する。
(3）β-ラクタム系抗生物質これらの抗生物質は.一般的に高い血中濃度.広い抗菌スペクトル.強い殺菌力.低毒性を持っていますが.注意すべき：①薬剤耐性株の増加.②肺組織濃度はしばしば適切な用量増加の前提で毒性を避けるために.血液濃度の一部のみです.3は典型的な時間依存性の抗生物質は.総量は服用に分けられるべきである.4アレルギー反応に注意を払う必要があります。 (1）ペニシリン系抗生物質：①天然ペニシリン系：ペニシリンG：スペクトラムが狭く.主にグラム陽性菌に有効 ②酵素耐性ペニシリン：ペニシリンV（経口投与可能.ドイツ製） ③天然ペニシリンの長時間作用型製剤：プロカインペニシリン.ベンザチンペニシリンG（長時間作用型シリング剤）。 (2) ペニシリナーゼ耐性半合成ペニシリン：主にペニシリンG耐性黄色ブドウ球菌感染症に使用されるが.メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）は無効。 ①メチシリン（ネオスポリンI） ②ベンゾキシシリン（ネオスポリンII） ③エトキシナフタシリン（ネオスポリンV） ④クロキサシリン（o-クロロペニシリン） ⑤フルクロキサシリン（フルクロキシシリン） ⑥ジクロサクシリン（ジクロックアシル） ⑦メシルリンとジクロサクシリン（ジクロサクライン）は.併用する。 (3) 広汎性半合成ペニシリン：グラム陰性菌への作用が増強.β-ラクタマーゼに対して不安定.MRSAに無効.現在4世代ある。 第一世代：アミノペニシリン.広域スペクトル.球菌.一般桿菌.緑膿菌 効果なし：①アンピシリン.②アモキシシリン 第二世代：カルボキシペニシリン.グラム陰性桿菌に拡大.緑膿菌に有効だが強くない.嫌気性菌に若干の効果あり。 チカルシリン 第三世代：尿素系ペニシリン.緑膿菌に強い.嫌気性菌に有効.球菌にはピペラシリン。 第4世代：アミジン系ペニシリン.陰性桿菌に有効.陽性球菌に乏しい.緑膿菌に耐性：メチシリン。 2.セファロスポリン：セファロスポリン系抗生物質は.セファロスポリンCの開裂によって得られる7-アミノセファロスポラン酸を親核に.広いスペクトルの半合成抗生物質で.強い抗菌作用とペニシラーゼに対する抵抗性.高い臨床効力.低毒性.ペンイシリンよりアレルギー性が少ない等の利点を有する。 セファロスポリンは.抗菌スペクトル.β-ラクタマーゼに対する安定性.グラム陰性桿菌に対する抗菌活性により.現在4世代に分類されている。
(1）第一世代：グラム陽性菌によく.第二世代よりやや強く.第三世代よりかなり強い；グラム陰性菌に悪く.腸内細菌科細菌に効果がない；β-ラクタマーゼに対する安定性が悪い；腎臓に一定の毒性がある。 セファドロキシル.セファゾリン.セフラジンなど。
(2) 第二世代：グラム陽性菌には第一世代よりやや弱いか同等.グラム陰性菌には第一世代より強いが第三世代ほどではない.緑膿菌には効果がない.β-ラクタマーゼには安定.腎臓への毒性は弱い。 例えば.セファマンドール.セフォティアム.セフロキシム.セファクロール.セフプロジルなど。
(3) 第三世代：グラム陽性菌には弱く.グラム陰性菌には強い抗菌活性を示し.品種によっては緑膿菌に強い効果を示す。 例えば.セフォタキシム.セフチゾキシム.セフトリアキソン.セフォペラゾン.セフタジジム.セフメノキシム.セフスロジン.セフォジジム.セフピラミド.セファドロキシル.セフジニル（内用）等である。
(4) 第4世代：3世代のセファロスポリン系抗生物質と比較して.特にG+球菌に対する抗菌スペクトルの拡大.高い血中濃度.血液脳関門通過性の向上.β-ラクタマーゼ.特にAmpC酵素に対する高い安定性.現在細菌性髄膜炎.院内肺炎.人工呼吸器関連肺炎.敗血症.顆粒球減少症共同感染や重症市中肺炎に臨床推奨されています。 例えば.セフピメ（セフピメット）.セフピロメ.セファゾリンなどです。
3.非定型β-ラクタム系抗生物質（1）セファロスポリン：抗菌スペクトルとセファロスポリンの第二世代の類似.β-ラクタマーゼの安定性は.ほとんどのセファロスポリンよりも強力である.好気性および嫌気性細菌の両方に対して強い抗菌活性によって特徴付けられます。 例えば.Cefoxitin.Cefmetazole.Cefotetan.Ceflazone.Cefminoxなど。(2) カルバペネム系抗生物質：抗菌スペクトルが広く.一般的な好気性グラム陽性・陰性菌（腸球菌.シュードモナス等を含む）および嫌気性病原体のほとんどをカバーでき.強い抗菌活性を持つ。 イミペネム（Imipenem, Tylenol）： 腎臓のジペプチダーゼで容易に失活するので.シスタチン（腎臓のデヒドロゲナーゼ阻害剤.1：1）の添加が必要； ②メロペネム（Mepin）： 腎臓のペプチダーゼに安定なので.腎酵素阻害剤の添加は必要ない ③パニペネム（Kebenin）：ベタミロン（1：1）の添加が必要.後者は腎組織への蓄積を抑え腎毒性を軽減できる； 4ビアペネム（Biapenem (5) ドリジペネム (3)ペニシリン系薬剤：ファロペネム。(4) β-ラクタマーゼ阻害剤およびその組み合わせ：単独では抗菌活性がないか弱い程度.多くの細菌が産生するβ-ラクタマーゼを強く阻害する。β-ラクタマーゼ阻害剤：①clavulanic acid（ロッド酸）：抗菌力は弱い.②sulbactam（ペニシリンサルフォン）：単体での抗菌力はほとんどない.酵素の阻害力はロッド酸の1/2から1/4だが特殊効果がある.単剤は汎耐性不育症に有効 ③tazobactam（triazobactam）： enzymes の阻害力は sulbactam や rod acid より優れている.など。β-ラクタム系・酵素阻害剤併用療法：①クラブラン酸＋アモキシシリン（アミチン）（1：2～1：14） ②クラブラン酸＋チカルシリン（テメチン）（1：30.1：15） ③スルバクタム＋アンピシリン（ユリキシン）（1：2） ④スルバクタム＋セフォペラゾン（サルペン）（1：1） ⑤トリアゾバクタム＋ピペラシリン（テギジン）（1：8） 6スルバクタム＋ピペラシル（テゴシキ）（1：5） ⑥スルバクテック：1． (1:4） ⑦スルバクタム＋アモキシシリン（テバマイシン） （1:2, 1:1） ⑧スルバクタム＋ピペラシリン（テルメクチン） （1:2） ⑨スルバクタム＋メロキシシリン（漢方） （1:4） ⑩スルバクタム＋セフタジジム ⑪トリアゾールバクタム＋セフタジム ⑫トリアゾールバクタム＋セホペラゾン（ケスット） （1:4） ②β-ラクタム系抗生物質 -時間依存性抗生物質の薬力学的パラメータ
1.T>MICの閾値。
2.T>MICの最大化：1回あたりの投与量の増加.1日の投与回数の増加.投与期間の延長または継続投与。
(C）β-ラクタム系抗生物質の適用方法 ①時間依存性抗菌薬.ポイントはT>MIC; だから.用量に分割する必要があり.通常6〜8時間1回.BidまたはTid投与法を提唱していない; セフェピムのように.わずかまたは軽症者は12時間1回することができ.唯一のセフトリアキソンとエルタペネムは長い半減期.軽い患者は1日に一度与えることができるからです。 投与方法の変更：通常.抗生物質は30分程度で静脈内に投与されるが.静脈内投与時間を2～3時間に延長すれば.T>MICが増加し.有効性が高まる可能性があり.耐性菌の限界を克服するのに貢献する。 また.メロペネムのようにローディングドーズを投与した後に連続的に静脈内投与を行うことで.T>MICが増加し.再び有効性が高まる可能性を指摘する著者もいる。
(iv) β-ラクタム系抗生物質の不合理な適用
(市中肺炎」に対する第三世代セファロスポリンの第一選択使用.②一剤が無効な場合の類似薬間の切り替え.③出血傾向のある患者に対するセフォペラゾンおよびメチテトラゾールの側鎖構造を有する他のセファロスポリンの使用.④セファゾリンとアミノグリコシド系薬剤（アミカシン等）との併用投与。 (iv) 高齢者または腎不全の基礎疾患を有する患者におけるセファゾリンとアミノグリコシド系抗生物質（例えばアミカシン）との併用 (v) セファロスポリン系抗生物質とペニシリンの交差アレルギーが10％存在するペニシリンアレルギー歴の聴取に注意を払わない (vi) 時間依存性βラクタム抗生物質を毎日1回大量に投与すること。