アスペルギルス症は.アスペルギルス属の真菌によって引き起こされる一連の感染性または非感染性の疾患である。 アスペルギルスによる感染症には.ほとんどの臓器に発生する表在性感染と深在性感染があり.肺はアスペルギルス深在性感染の好発部位であり.浸潤性感染は脳.皮膚.眼.心臓などへ広がることが多いです。 アスペルギルスは条件付き病原真菌で.一般に健康な人には病気を起こしにくく.感染部位によって引き起こされる感染症に「アスペルギルス感染症」.「肺アスペルギルス感染症」などの名称が付けられています。 現在.「侵襲性アスペルギルス感染症」は「侵襲性アスペルギルス症」と呼ばれることが多く.両者は同じ意味を持ち.互いに呼び合うことができる。 侵襲性」は.アスペルギルスが組織内で増殖.繁殖し.組織破壊や炎症反応を引き起こし.他の臓器に広がる性質があるため.侵襲性感染症は生命を脅かすことが多い重篤な疾患である。 ただし.「アスペルギルス感染症」と.アスペルギルス感染症と一部の非感染性疾患を包括する「アスペルギルス症」を混同することは適切ではありません。 近年.侵襲性アスペルギルス症への臨床的関心が高まっているが.実際には.深いアスペルギルス感染症は常に侵襲的ではなく.局所組織の非侵襲性感染もあり得るが.侵襲性と非侵襲性感染症をどのように定義するか.臨床的に非常に困難で区別する方法は.コンセンサスが存在しない。 アスペルギルスによる主な非感染性疾患は.アスペルギルス抗原によるアレルギー性疾患.アスペルギルスグロビュールによる急性および慢性中毒.アスペルギルス毒素である。 ここでは.侵襲性アスペルギルス感染症に焦点を当てます。
臨床症状
(A)肺アスペルギルス症
アスペルギルスによるアレルギー性肺疾患.寄生性肺アスペルギルス症（肺アスペルギルス症）.侵襲性肺アスペルギルス症（IPA）に大別される。 アスペルギルスによるアレルギー反応には.気管支喘息やアレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ABPA）.外因性アレルギー性肺胞炎などがあります。 侵襲性肺アスペルギルス症は.アスペルギルスが気道や肺実質に侵入して増殖するもので.①急性侵襲性肺アスペルギルス症（AIPA：angioinvasive pulmonary aspergillosis）② 慢性壊死性肺アスペルギルス症（CNPA：semiinvasive pulmonary aspergillosis）③ エアウェイインスペンシブアスペルギルス症の三つのサブタイプに分けることができる。 アスペルギルス症（airway-invasiveaspergillosis.AIA）。
1.ABPA
ABPAは.ほぼAspergillus fumigatusに起因するアレルギー疾患で.喘息症状を繰り返し.胸部画像で肺浸潤と末梢血好酸球増多を認め.発熱と褐色斑のある痰や痰の塊のような咳が見られます。 ABPAの患者さんは.初期のホルモン感受性喘息.中期のホルモン依存性喘息.後期の肺線維症やセルライトの3つの臨床段階を経ています。 早期かつ効果的な治療により.病気の進行を止めることができます。
胸部X線検査や胸部CT検査では.主に上肺に一過性の肺浸潤を認め.両側性の場合もあり.多くは痰栓による気管支の閉塞が原因で.粘液栓を咳き込むと消失する典型例である。 シールリング・サイン」や「オービタル・サイン」は気管支の炎症を示唆します。 気管支の内腔は粘液で満たされ.帯状や指状の影を形成することがあります。 病気の進行に伴い.近位気管支の拡張が起こることがあります。
2.寄生虫性肺アスペルギルス症（肺アスペルギルス症）について
アスペルギルスは.しばしば真菌球とも呼ばれ.大多数は元の肺腔で発生し.時折また.肺アスペルギルスfumigatusによって主に引き起こされる.肺腔で発生する.副鼻腔の慢性閉塞に見られる。 アスペルギルスやフザリウムなどの菌が.時折アスペルギルスとよく似た菌球を形成することがありますが.アスペルギルスは菌球の一種に過ぎませんが.菌球は主にアスペルギルスが原因で.他の菌は非常に稀なので.つまり.菌球の大半はアスペルギルスなので.一般に言われる菌球とはアスペルギルスのことを指します。 1950年代前半.肺アスペルギルス症は古典的な肺炎球菌の形態であった。 現在.肺アスペルギルス症はまだ珍しい病気ではなく.海外の研究では.慢性空洞性肺疾患の患者さんの約10～15％が肺アスペルギルス症を併発しているとされています。
肺アスペルギルス症の基礎疾患は，主に空洞性結核，肺胞気腫，肺線維症，結節性疾患，ヒストプラスマ症などであり，ABPA患者の拡張した気管支でもアスペルギルス症を形成し，中国では空洞性結核が最も多くみられる． 肺アスペルギルス症は.通常.肺にアスペルギルスが腐敗・寄生した良性の状態ですが.これを基盤として侵襲性肺アスペルギルス症などに発展することがあります。
肺アスペルギルス症患者は通常無症状であり.他の肺疾患や身体検査X線胸部X線写真で発見されることが多い。 主な症状は喀血で.生命を脅かす喀血を起こす患者も少なくありません。 時に発熱や咳などのアスペルギルス・アレルギーの症状を伴うことがあり.二次感染や侵襲性肺アスペルギルス症との鑑別が必要です。 胸部X線検査は.診断価値がある.典型的な症状は次のとおりです。肺の元の空洞の球状の固体塊の形成.水っぽい密度.移動することができます。高速の塊と空洞壁空気腔分離間.肺の外側ゾーンに位置して.しばしば胸膜肥厚がある.長期フォローアップ胸の厚さが変更できます。 アスペルギルス抗原に対する抗体価の上昇が見られる場合があります。
侵襲性肺アスペルギルス症は.免疫抑制された患者の好中球の回復期に発症することが多く.胸膜の肥厚が顕著でない侵襲性病変の部位に空洞やアスペルギローマを形成し.抗体価の上昇を認めることがあります。 胸部CT検査は.このようなタイプの静脈瘤に対して.胸部単純X線検査よりも感度が高いです。 本項では.説明を容易にするため.侵襲性肺アスペルギルス症に伴うアスペルギルスを「二次性肺アスペルギルス症」.「古典的」アスペルギルスを「原発性肺アスペルギルス症」と呼ぶことにする。
3.侵襲性肺アスペルギルス症
侵襲性肺アスペルギルス症の異なるタイプは.異なる臨床的および病理学的特徴.肺組織.小肺動脈に侵襲急性侵襲性肺アスペルギルス症は.肺梗塞につながることができます.深刻な.しばしば播種.急速な進行しています。 慢性壊死性肺アスペルギルス症は.肺組織に壊死性肉芽腫を形成するが.血管侵襲がなく.遠隔臓器への播種がないため.不完全侵襲性肺アスペルギルス症とも呼ばれ.通常はゆっくりと進行し（数ヶ月から数年）.比較的予後良好な疾患である。 気道侵入性アスペルギルス症は頻度が低く.肺実質を侵すことはない。
侵襲性肺アスペルギルス症の臨床症状や進行速度は.患者の免疫状態と密接な関係があり.一般に.重度の免疫抑制状態にある患者では.炎症反応が軽度で.感染症状が明らかでなく.早期に呼吸不全を起こす一方で.病状は急速に進行すると言われています。 免疫抑制の程度が低い場合は.比較的ゆっくりと進行する一方で.炎症反応は強く.感染毒性症状が顕著に現れ.呼吸不全の発症も遅くなります。
侵襲性肺アスペルギルス症の徴候や症状は非特異的であることが多く.患者の1/3は無症状であることがあります。 初期症状としては.咳.発熱.胸痛.喀血のほか.全身倦怠感や体重減少などがあります。 急性侵襲性肺アスペルギルス症は.しばしば息切れや低酸素血症を伴う。 侵襲性アスペルギルス症の胸部画像は多様であり.患者によっては診断を示唆する比較的特徴的な所見を呈することもあるが.他の感染症や非感染症でも時に同様の所見を呈することがあり.画像診断は決定的なものではない。 侵襲性肺アスペルギルス症の種類によって.危険因子や画像所見は異なりますが.診断の原則や治療法は基本的に同じです。
(1) 急性侵襲性肺アスペルギルス症
急性侵襲性肺アスペルギルス症の危険因子としては.好中球減少症.好中球および／またはマクロファージの機能障害.細胞障害性薬剤による化学療法.長期ホルモン療法.骨髄または固形臓器移植.先天性または後天性免疫不全症などがある。 これらの危険因子を持たない患者さんもいますが.慢性閉塞性肺疾患（COPD）.糖尿病.慢性腎臓病.ICUでの機械換気.栄養失調などの基礎疾患を持つことが多く.その中でも長期副腎皮質ホルモン療法を併用したCOPDが最も多くなっています。 また.明確な危険因子を持たない患者さんも一定割合存在します。
胸部X線では.楔状陰影.斑状浸潤.孤立性または多発性の結節性陰影.病変内の空洞などが見られます。 患者さんによっては.胸部CTで特徴的な変化が見られることがあり.胸部CTの前にX線写真を撮影することが多いので.早期に診断がつく場合があります。 病変の初期（約1週間以内）には.病変周辺の水腫や出血により.病変を囲むガラス質のリング状の影（ハローサイン）がCTで確認でき.その後（約1週間以内）には.肺血栓塞栓症による肺梗塞に似た.基部が胸膜に隣接し先端が肺門に向かうくさび状の影が現れることがあります。 免疫抑制下の患者では好中球の回復期に梗塞病巣の狭窄により.元の病巣に低輝度半透明の三日月状の領域が出現することが多く.Air crescentsignはその後に（2～3週間頃）出現する。 さらに進行すると.病巣内に静脈瘤が形成されることがあります。 近年.「ハローサイン」という現象に対する臨床的な関心が高まり.「ハローサイン」の発現に基づく抗真菌治療の早期開始が患者の生存率を著しく向上させることが研究で明らかにされていることは特筆に値するが.「ハローサイン」は ハローサインは侵襲性肺アスペルギルス症に特有のものではなく.アスペルギルスやフザリウムなどの真菌感染症.肺胞細胞がん.カポジ肉腫.ウェゲナー肉芽腫.肺出血性転移などで見られることがあります。 さらに.侵襲性肺カンジダ感染症でもハローサインが見られることが判明しています。 急性侵襲性肺アスペルギルス症は.通常数日以内に病変が著しく増加し.進行が速いことがその画像的特徴の1つである。
実際.臨床で診る症例のほとんどは.こうした典型的な画像所見を認めません。 我々は，肺組織標本の病理学的検査および/または培養によって診断が確定された8例を分析し，胸部画像では主にびまん性不規則浸潤影，複数の結節性影または急速な進行を伴う孤立性球状（または半球状）病変を示し，その半分以上が円形の空洞として現れ，空洞内に液面がない，Halo signを示した例はわずか2例，Crescent signを示した例は1例であることがわかった．
(2) 慢性壊死性肺アスペルギルス症
慢性壊死性肺アスペルギルス症は中高年に多く.主な症状は咳.痰.喀血.体重減少などで.比較的軽症で数ヶ月から数年かけてゆっくり進行することが多いです。 危険因子としては.（i）慢性肺疾患：COPD.気管支喘息.嚢胞性肺線維症.結核.肺部分切除後.結節性疾患.じん肺など.（ii）全身性疾患：糖尿病.関節リウマチ.栄養不良.長期低用量グルココルチコイド療法中の患者など.があげられます。
胸部画像では.片側または両側の肺の浸潤性病変または結節性陰影を認め.多くは不規則な境界を持ち.上下の背側葉セグメントに.空洞を伴うか否かを問わず.空洞を伴うものの50％が静脈性球状を示し.しばしば隣接する胸膜肥厚を伴っている。
(3）気道侵襲性肺アスペルギルス症は.主に好中球減少症やAIDSの患者さんにみられます。
臨床症状と画像症状は.①急性気管支炎：X線はほぼ正常.時に肺の質感が上昇.②細気管支炎：HRCTで小葉中心結節と「tree-in-bud」（木の芽）サイン.③気管支肺炎：肺末梢細気管支分布領域に小さな固体影.④閉塞性のものがあります。 気管支肺アスペルギルス症：アスペルギルスが管腔内で塊状に増殖し.ABPAと同様のCT所見を示し.通常は下葉で.両側の気管支拡張.大量の粘液塞栓.肺無気肺に至る気管支閉塞を認めることもあります。
(ii) 肺外アスペルギルス感染症
肺外の臓器・組織へのアスペルギルス感染には.一次感染と.侵襲性アスペルギルス症の血液を介した伝播や隣接臓器からの直接感染による二次感染とがあります。 肺のほか.副鼻腔.中枢神経系.骨.皮膚.心臓.目などでもアスペルギルス感染症は多く発生します。 実際.侵襲性アスペルギルス症では.甲状腺.腎臓.肝臓.脾臓.消化管など.あらゆる臓器・組織に血流が広がる可能性があり.同時に複数の臓器が侵されることも少なくありません。
1.副鼻腔アスペルギルス感染症
(1) 急性浸潤性アスペルギルス副鼻腔炎
固形臓器移植患者ではあまり稀ではなく.実際の発生率は過小評価されている可能性があります。 主な症状は.発熱.眼窩の腫脹.顔面神経痛.鼻づまりです。 CTは従来のX線よりも感度が高く.副鼻腔の高密度画像が得られ.時には骨破壊や隣接組織への侵襲を伴うこともあります。
(2) 慢性侵襲性洞房静脈瘤
慢性副鼻腔炎の兆候を示すことが多く.頭痛.嗅覚障害.複視を伴うこともあります。 病気の進行はゆっくりで.再発を繰り返すことが多い。 中隔洞の慢性アスペルギルス感染症は.眼窩や海綿静脈洞に影響を与える骨を侵食することがあり.全身性ホルモン療法を受けている患者.HIV感染者.糖尿病患者で最もよく見られます。
(3) 原発性副鼻腔肉芽腫
比較的免疫力の高い患者さんに多く.主にアスペルギルス・フラバスによるもので.病変はより限定的で.副鼻腔に浸潤すると非乾酪性肉芽腫を形成して局所症状がより重くなりますが.眼窩.硬膜.脳組織にも広がることがあります。
(4) アレルギー性静脈瘤性副鼻腔炎
慢性難治性副鼻腔炎や鼻ポリープ（骨への浸潤なし）.IgE値の上昇やアスペルギルス菌の分離増加を伴う喘息.湿疹.アレルギー性鼻炎として現れるが.CTスキャンでは浸潤性疾患の兆候を認めないこともある。
2.中枢神経系アスペルギルス感染症
また.中枢神経系は侵襲性アスペルギルス症の一般的な感染部位の1つです。 肺などからの侵襲性アスペルギルス感染が血液を介して広がることで起こることが多く.副鼻腔感染が直接頭蓋骨内に広がることもあり.時には脳手術後に頭蓋内アスペルギルス感染が起こることもあります。 症状や徴候はしばしばinsidiousで発見が容易ではなく.頭痛.発熱.痙攣などの症状があり.時に脳出血を起こすこともあります。 頭蓋内CTやMRI検査では.頭蓋内に単一または複数の占有病変を見ることができ.病変の中心は空洞に見えやすくなっています。
3.眼部アスペルギルス感染症 アスペルギルスは.外傷後角膜炎を引き起こす一般的な病原体である。 眼内炎は.全身性の播種性感染や眼科手術後に起こることがあり.眼窩周囲炎は副鼻腔感染に起因することが多い。
4.アスペルギルス・オステオマイセテムコミタンス感染症
アスペルギルス・オステオサス感染症は.前世紀末までに国際的に70例しか報告されていない稀な感染症である。 他の部位から侵入した感染が血行性に広がることで.アスペルギルス・オステオサスに感染することがあり.一般的に免疫抑制された患者において発症する。 副鼻腔や体表のアスペルギルス感染が直接隣接する骨に広がることもあれば.開放性外傷や骨の手術がアスペルギルス感染の原因となることもあります。 南京軍区総合病院に脊椎アスペルギルス症感染症の中年女性患者が入院し.手術標本の病理検査と培養により診断が確定された。 免疫抑制されていない.アスペルギルス感染症の他の部位がない.特別な接触歴がない.手術や外傷の既往がない.感染経路やメカニズムが明確でない.などです。
5.皮膚アスペルギルス症
皮膚および軟部組織のアスペルギルス症は.播種性感染症の皮膚症状.あるいは主に免疫抑制患者における一次皮膚感染.あるいは術後または外傷後の創感染.熱傷感染で生じることがある。 痂皮様皮膚病変が多く.潰瘍.皮下肉芽腫.膿瘍などの病変が形成されることもあります。 好中球減少症患者では.壊疽性深在性膿疱症が起こることがあります。 Aspergillus flavusはAspergillus fumigatusよりも皮膚障害を起こしやすく.Aspergillus nigerは外耳炎を伴うことがある。
6.心臓・血管のアスペルギルス感染症
アスペルギルスは.心内膜炎.心筋炎.心膜炎.縦隔炎.敗血症性血栓性静脈炎.大動脈グラフトへの感染を引き起こすと報告されています。 多くは固形臓器移植患者に発生するが.免疫不全者にも発生することがある。 臨床症状は通常.陰湿であり.死亡率も高く.生前には容易に発見されず.多くの場合.剖検によって発見されます。
アスペルギルス心内膜炎.心膜炎.心筋炎は.主に他の部位からの血行性感染によるもので.心臓手術や心臓インターベンションの後にも見られることがあり.時に再発することがあります。 敗血症性血栓性静脈炎は好中球減少症の患者にみられ.中心静脈カテーテルの長期留置に関連し.組織学的検査では静脈壁に侵入した静脈瘤を認めることがあります。 大動脈グラフトへのアスペルギルス感染はまれであり.患者の約半数に骨格病変が報告されています。
(7) 消化器感染症
消化管への直接接種によるアスペルギルス感染症はまれで.主に血行性播種によるものです。 CTスキャンでは.肝臓に小さな半透明の部分が複数見られます。
ラボラトリーテスト
(a) 病原性試験
1.塗抹標本顕微鏡検査
喀痰.気道吸引液.気管支肺胞洗浄液またはフィブリノスコピーで磨いた検体.膿.便.尿.かさぶたなどを採取してスライドに載せ.10%〜20%の水酸化カリウム溶液を1滴加えてスライドを覆う。 顕微鏡で見ると.分離した菌糸.分生子.時には分生子台座.先端小胞子.小台座が見られる。 性行為期のアスペルギルス感染症は.閉じたカプセルとアスコルポスとして見ることができます。 顕微鏡による直接検査のメリットは.簡単で短時間で済むことですが.デメリットは陽性率が低いことです。
2.文化
培養に用いる検体は.喀痰.気管吸引.経気管支鏡ブラッシング.気管支洗浄液または気管支肺胞洗浄液.膿.胸水.病変組織などである。 各種検体を接種し.室温から37℃で培養した結果.ほとんどのアスペルギルスは速やかに増殖し.48h
菌糸や分生子が多くなることもある。 経皮的肺穿刺生検などで得られた大きな組織標本は.培養の陽性度を高めるために無菌操作で切り刻むか.ホモジナイズする必要があります。
正常無菌部位（脳脊髄液.胸腹水.心嚢液.深部組織吸引液など）の検体の陽性培養と臨床症状の組み合わせにより.アスペルギルス感染症の診断が確定し.菌株の鑑別を行うことができる。 一般的なアスペルギルスはジクロキサシリンBや新規アゾール系薬剤.エキノキャンディン系薬剤に感受性があるが.Aspergillus terreusはジクロキサシリンBに感受性が低いため.治療にあたってはアスペルギルス種の区別が重要である。 一般に.血液や骨髄の培養ではアスペルギルスはほとんど増殖しないと考えられており.もし培養が陽性であれば.汚染された細菌である可能性があり.診断の根拠として用いることはできません。
喀痰.鼻汁.気道吸引液や気管支肺胞洗浄液.尿などの非滅菌検体培養陽性.診断の根拠として使用できない.感染している可能性がある.またアスペルギルスコロニーである可能性があります。 免疫抑制された宿主で同種のアスペルギルスが繰り返し培養された場合.侵襲性感染の可能性を警告する必要がある。 ブラッシング.気管支肺胞洗浄や吸引検体の塗抹など.フィブリノスコピーで得られた検体や培養の感度や特異度は高くない。
アスペルギルスに対する薬剤感受性試験はまだ普遍的に行われておらず.薬剤感受性試験の方法.感受性の折れ点などは研究途上であり.現状では臨床応用の価値は低いと思われる。
(ii) 病理組織学的検査
病理組織学的検査は侵襲性アスペルギルス症の診断とタイピングに重要であり，深在性真菌症の診断には，気管支鏡下肺生検，経胸壁皮膚肺穿刺生検，開胸肺生検などの「ゴールドスタンダード」と呼ばれる検査が行われる。 しかし.侵襲的な手段で検体を採取する必要があるため.重症例での臨床利用には限界がある。 通常のHE染色では.アスペルギルスのフィラメント.菌糸の分離.分生子などがよくわかりますが.見逃しやすいので注意が必要です。 PAS染色や銀塩染色を行うと.より鮮明に真菌の細胞を映し出すことができるのでよい。 しかし.病理組織学的検査では.アスペルギルス属を区別することはできません。
組織切片のアスペルギルスフィラメントと胞子.HE染色はわずかに赤みを帯びた青灰色.PAS染色は赤色.銀染色は黒または茶色です。 病変部にはアスペルギルスの分生子が見られることもあります。 アスペルギルス菌糸は長さにばらつきがあるが.直径は3～5μm程度と均一で.はっきりと分離し.約45°に分岐し.放射状とサンゴ状に配列している。 菌糸の断面は胞子とよく似ているが.胞子はより密な集団で.菌糸よりやや直径が小さい。 アスペルギルス菌糸は.主にカンジダ菌糸.トリコデルマ菌糸と区別する必要があります。 キャンディダ菌糸は細く.しばしば偽菌糸をもち.不規則に分岐する。トリコデルマ菌糸は太く.アスペルギルスの2～3倍の直径で不規則で.分離せず.直角に分岐している。
(C）アスペルギルス皮膚テスト アスペルギルス皮膚テストはABPAの診断基準の一つであるが.侵襲性アスペルギルス症の診断には意味がない。
(iv) 血清学的検査
血清抗体検査は.ABPAの診断.グルココルチコイド療法の指針.経過観察に有用であり.肺アスペルギルス症患者のアスペルギルスに対するアレルギー反応と慢性アスペルギルス感染症の判定にも有用である。 これは.抗体の産生が遅く早期診断ができないこと.免疫抑制された患者では抗原提示機能やリンパ球の機能が低下しており.重度のアスペルギルス感染があっても有効に抗体を産生できない.あるいは低い抗体価で検出されにくいこと.さらに抗体検査は交差反応により一定の偽陽性率があるためである。