クリプトコッカス症は.クリプトコッカス属菌によって引き起こされる急性.亜急性.慢性の真菌症で.主に脳.肺.骨.皮膚に感染する。 近年.クリプトコッカス症は.免疫不全者にも免疫不全者にも感染する可能性があり.その発症率は徐々に増加しています。 このうち.クリプトコックス髄膜炎が最も多く.次いで肺や皮膚の感染症が多い[1]。
I. 疫学
本疾患は世界中に分布しており，免疫不全者における肺クリプトコックス症の年間発症率は約0.4/10万〜0.9/10万であるが，免疫不全者，特にHIV感染者における年間発症率は約6〜10％である． 米国のデータによると.1988年から1997年にかけて真菌性肺感染症にかかった140人の患者の中で最も多かった病原体は.アスペルギルス（57%）.クリプトコッカス（21%）.カンジダ（14%）の順であった。 上海.江蘇.浙江.黒龍江.吉林.広東.広西.湖南.湖北.雲南.重慶など.中国の10以上の省で患者が報告されています。 1986年から1998年にかけて北京ユニオン医科大学病院において肺真菌感染症の病原スペクトルを調査した結果，肺クリプトコッカス感染症は0.78％とCandida（79.5％），Aspergillus（11.8％），Trichoderma（3.9％），Penicillium（3.9％）に続く第5位の感染率となっていた． 肺クリプトコックス感染症の発症率は，Aspergillus，Cryptococcus，Trichoderma，Candidaの順で13.4％であり，確定診断と臨床診断を受けた患者のみをカウントすると，肺クリプトコックス感染症の発症率は20.9％であった． 1955年から1991年にPLA総合病院で剖検診断された75例の深在性真菌症では.発生率はAspergillus（53.5%）.Candida（33.3%）.Cryptococcus neoformans（6.9%）.Trichoderma（5.8%）の順に高く.Cryptococcusは主に髄膜と肺に浸潤していた。 近年.クリプトコッカス症の発生率は増加し.海外ではエイズ患者の死因の上位に位置する合併症の一つとなっています。 免疫力のない人の年間発症率は0.2％と報告されていますが.AIDS患者の年間発症率は80％〜90％と言われています。 肺クリプトコックス症は.肺の真菌病変全体では肺アスペルギルス症に次いで多く.約20％を占めています。 クリプトコックス症は.少数例で原発性.大半で二次性であり.院内感染の発生は認められず.動物からヒトへの感染はなく.ヒトからヒトへの感染も報告されています。 肺クリプトコックス症は年齢に関係なく発症するが.小児ではまれで.40〜60歳代に多い。男性がかかりやすく.男女比はHIV陰性者で約2：1.HIV陽性者で5：1〜11：1である。
II.病態
サンフェリスは1894年に初めて桃の果汁から新しい菌を分離し.これを新酵母と名づけた。 1950年になって.ベンハムはようやくクリプトコッカス・ネオフォルマンスと命名したのである。 クリプトコッカス属は37種9品種あり.世界中に広く分布する腐生菌で.土壌.鳩の糞.果実のほか.健康な人の皮膚.粘膜.糞便からも分離されることがあります。 ハトの糞はCryptococcus neoformans亜種の自然宿主であり.最も重要な感染源と考えられている。 乾燥ハトの糞を飛ばしてできるエアロゾル粒子は.直径2μm以下のものが多く.容易に肺胞に到達することが可能である。 Cryptococcus neoformansは直径4〜17μmの円形または卵形の酵母で.固体培地中ではほとんどの株が粘液質で.菌糸や胞子を形成せず.発芽繁殖に頼り.通常は単芽.厚壁である。 多くの株はムコ多糖類からなる広いさやを持ち.厚さは3〜5μm程度である。HE染色した組織切片では.クリプトコッカスは薄赤色で容易に確認できない。 PAS染色や銀染色ではっきりと確認することができます。 Cryptococcus neoformansには.var neoformans.var gattii.var grubiiの3つの変種があります。 Gert変種は主に熱帯・亜熱帯地域に分布し.上海変種は上海の非免疫抑制患者から発生するが.クリプトコックス症の90％以上はCryptococcus neoformans変種が原因である。 クリプトコッカス症は.ポドコッカスの抗原性からA.AD.D.B.Cの5つの血清型に分類され.不定型も若干ある。A型は世界に広く分布し.B.C型は主に中央アフリカやアメリカの南カリフォルニアに.D型はヨーロッパに多く見られるという[2]。 中国にはA型.B型.D型.AD型が存在し.A型が最も多く.次いでB型.D型である。C型は発見されていない。 ポドコン抗原は脳脊髄液.血清.尿に可溶であり.特異的血清で検出することができる。
病態の解明
クリプトコッカス症の感染にはいくつかのルートがあります。空気中に浮遊するクリプトコッカスの芽胞を呼吸器から吸入することが主な感染経路ですが.外傷性の皮膚接種.消化管から体内に入った細菌が入った食物を食べたり.キャリアになることによっても感染することがあります。 健康な人はクリプトコッカス・ネオフォルマンスに感染しにくく.体の抵抗力が低下したときに初めて病原細菌が宿主に侵入しやすくなり.クリプトコッカス症を引き起こすのです。 ハトの糞が最も重要な感染源と考えられており.本菌が分離される動物としては.ウマ.ウシ.イヌ.ネコ.ヤギ.ミンク.ブタ.コアラ.ラットなどが挙げられる。 吸い込んだ芽胞は.最初は肺に沈着し.さやを持たないが.宿主に侵入して24時間後にさやを獲得し.病原性を獲得する。
肺は最初の感染部位である。 クリプトコッカスは3つの形態で肺に侵入する：(i) クリプトコッカス結節：症状や画像変化を生じることなく気道や肺胞に結節し.慢性肺疾患患者によく見られる；(ii) クリプトコッカス凝集：菌は肺胞で増殖するが炎症反応を引き起こさない；(iii) 肉芽形成：病的変化は初期には黄色がかった白またはピンク色のゼラチン状半透明物質として肉眼で見え.その後 大小さまざまな肉芽腫があり.病変部にはカゼ状の壊死と小さな空洞があり.石灰化はなく.周囲の包囲も確認できない。 原発性クリプトコックス肺炎は.原発性肺疾患や肺構造異常がない場合に発症し.免疫力のない患者の約50％が罹患し.患者の大半は肺の単一臓器を罹患しています[3]。
宿主の免疫機能状態がクリプトコックス感染症に伴う臨床症状および放射線学的症状を決定する。 クリプトコックス症の素因としては.糖尿病などの慢性消耗性疾患.結節性疾患.白血病.進行性新生物.AIDS.臓器移植患者などがあげられる。 健常者では.クリプトコックスを吸入すると肺内感染を起こすが.多くの場合.画像上の異常が見られるだけで.症状はほとんどなく.自然治癒する傾向がある。 免疫不全患者では.吸入後に肺に病巣を形成し.血流を介して全身に広がり.しばしば中枢神経系に侵入する。HIV感染者ではクリプトコックスに対する単球の免疫が低下し.クリプトコックス抗原の細胞媒介免疫が低下するため.クリプトコックスが宿主で生存しやすくなる [1]．
IV.病理学的変化
ほぼ全てのクリプトコッカス症は.組織に慢性の炎症反応を引き起こすCryptococcus neoformansによって引き起こされます。 この病変は病気の初期と関係があり.初期のゼラチン状の病変が形成され.炎症反応は軽度で.好中球は少なく.リンパ球や組織球の浸潤がわずかに見られるだけです。 新鮮な活動性病変では.多数のクリプトコックスが見られる。 後期病変は.多数のマクロファージ.異物巨細胞.リンパ球が散在する線維組織過形成を伴う肉芽腫性で.その多くは細胞質にCryptococcusを有することがあり.後に病変は線維組織に囲まれたり.線維性の瘢痕を形成したりすることがある。 病変の種類は患者の免疫状態に関係し.免疫不全者はマクロファージの細胞質内に貪食されたクリプトコックスを含む非病巣性の肉芽腫性病変を形成することが多く.免疫不全者は肉芽腫形成が見られにくく.肺胞腔にクリプトコックス芽胞と稀に炎症細胞が満たされる；壊死や空洞化は稀である。 肺クリプトコックス症には.孤立性肉芽腫性.角化肉芽腫性.肺炎性の3つの病型があり.後者2つは主に免疫不全患者や慢性免疫抑制患者で見られ.肺の複数の葉を侵すことがあります。 孤立性肉芽腫性は免疫不全患者で見られ.肺の複数の葉を侵すこともあります。 中枢神経系のクリプトコッカス症は.主に髄膜炎として現れます。 その後.髄膜.脳実質.脊髄に肉芽腫性病変が発生することがある[1]。
V. 臨床症状
1.肺クリプトコックス症：クリプトコッカス・ネオフォルマンスの感染によって起こる亜急性または慢性の内臓真菌症です。 肺クリプトコックス症は単独で.または他の部位のクリプトコックス症と併発することがあります。 肺病変のある人の約1/3～半数は自覚症状のない結節性肺陰影を呈し.胸部X線で発見されることが多く.結核や肺癌（無症状型）と誤診されることがあります。 患者さんの中には.軽い咳.少量の粘液や血痰.胸痛.微熱.倦怠感.体重減少などを伴う漸増型（慢性型）の患者さんもいます。 少数例ですが.高熱.息切れ.低酸素血症を伴う急性肺炎を呈し.急性呼吸不全に至ることもあります。時に胸痛や肺の固結.胸水貯留の兆候（急性型）を認め.これはAIDS患者に多く認められます。 脳脊髄炎を合併した場合は.症状が顕著で重篤となる。 しばしば中等度の発熱があり.時には40℃に達することもあり.髄膜脳炎の徴候や症状も見られます[1]。 診察では.息切れやチアノーゼに加え.時に両肺に細かい湿潤ラ音が聞こえ.まれに胸水が貯まることがあります。
肺クリプトコックス症のX線症状は.通常.両側性で多発性ですが.片側性または1葉に限定されることもあります。 (1) 直径約2cm〜7cmの孤立性腫瘤（多くは原発性肺クリプトコックス症）.(2) 単数または複数の結節性陰影.(3) 約10％の患者に空洞形成を伴う単数または複数の斑状陰影（多くは肺クリプトコックス症に続発）. (4) びまん性トウモロコシ様陰影. (5) 稀に急性間質性肺炎がみられる。 どのタイプでも石灰化.カゼ状壊死は稀ですが.石灰化.空洞形成が報告されています。 AIDS患者では間質性肺変化や肺門リンパ節腫大が多いのに対し.非AIDS患者では腫瘤性または固形陰影が優勢であり.肺無気肺.リンパ節腫大.胸水.胸部膿瘍はまれであるとされています。 肺クリプトコックス症のレントゲン写真には特異的な変化がなく.肺癌.転移性肺腫瘍.結核.ウェゲナー肉芽腫症などと容易に混同されます。 特に.孤立した大きな球状の病巣は.肺癌との区別がつきにくい。
CT症状：CTは肺クリプトコックス症の診断に重要なツールのひとつである。 薄層CTや高解像度CTの普及により.肺クリプトコックス症のCT症状には一定の特徴が見られるようになりました。 主な症状は.①気管支の浸潤性固形病変.多くは限局性の浸潤性固形病変で.大きさや形態は様々で.単発または多発性の浸潤性病変がある。 病変は小さなラメラ.腫瘤.あるいは境界が不鮮明で密度が不均一な単一または複数の葉状病変で.”気管支肉芽腫性 “または “空胞化 “の兆候.場合によっては壊死性空洞を伴うことがあります。 結節の大きさは直径0.5〜6cm.あるいはそれ以上と様々で.境界は明瞭.形態は不規則.葉状化.バリがある。40%の病変では肺野リングの周囲あるいは隣接して毛ガラス状のぼやけた影があり.「ハローサイン」と呼ばれる。 病変の多くは外肺帯や胸膜下に存在し.平滑空洞形成や胸膜への浸潤を伴うこともあります。 個々の病変にはバリや「胸膜陥没徴候」が見られることがありますが.肺癌との区別は容易ではありません。 (iii) びまん性混合病変：結節.斑点.腫瘤および葉状固形病変の共存を示す。 結論として，肺クリプトコックス症のCT所見は多様であり，非特異的である． 病変は両下肺に多く.免疫の正常な成人では複数の結節性病巣.腫瘤.ラメラ状の滲出性陰影が見られるが.免疫低下した成人や小児では滲出性陰影が多く.診断の確定は病理検査による。[4]．
2.クリプトコックス症のその他の部位：1）クリプトコックス髄膜炎：中枢神経系の感染は.クリプトコックス髄膜炎が最も多く.クリプトコックス症の80％以上を占める。 レトロスペクティブな解析によると，HIV陰性のクリプトコックス患者の約37％がクリプトコックス髄膜炎を発症し，AIDS患者の約6〜11％がクリプトコックス髄膜炎に罹患するとされている。 この病気の死亡率は高い（20〜30％）。 (ii）皮膚・粘膜クリプトコックス症：単独で発症することはまれですが.しばしば髄膜や肺の病変と共存し.鼻中隔.歯肉.舌.硬・軟口蓋.扁桃.喉.顔・首.胸・背.四肢の皮膚にしばしば発症します。最初は伝染病巣様またはアクネ様の丘陵.結節または膿瘍として.その後中心部の潰瘍やクリプトコックスを含む粘液性の微量の血膿を認めます。 (iii) 骨・関節クリプトコックス症：単独で発症することは稀で.すべての骨を侵す可能性がありますが.骨隆起.頭蓋骨.脊椎が最もよく侵されます。 関節が侵されることは稀ですが.隣接する骨格の病変に続発することが多いです。 病変はゆっくりと進行します。 内臓型クリプトコックス症：播種により発症し.心臓.精巣.前立腺.眼球がよく侵されますが.腎臓.肝臓.脾臓.リンパ節は侵されません。 消化管や泌尿器系の感染症は結核と類似している[1]。
VI. 診断
1.病原体検査：肺腫瘍性クリプトコックス症の診断の重要な基礎であり，提案された症例では，できるだけ多くの回数とルートで塗抹と培養のために検体を採取する必要がある。
喀痰培養や塗抹検査の陽性率は通常25％以下であり，Cryptococcus neoformansは健常者にも存在するため，臨床状況に応じて喀痰，あるいは気管洗浄培養で肺クリプトコックス感染症であるかどうかを判断する必要がある． AIDS患者からCryptococcus neoformansが分離された場合.高いレベルの注意が必要である。
肺炎球菌感染が疑われる場合.可能な限り侵襲的検査による病原性検査のための組織検体を採取するよう努力する。 検体が経皮的肺穿刺生検.細針吸引.または光ファイバー気管支鏡による抗汚染ブラシ検体から採取された場合.Cryptococcus neoformansの顕微鏡検査や培養が診断的価値を有する。
肺炎球菌感染症では.免疫力のない患者は全身播種.特に中枢神経系への浸潤を起こしやすく.そのような患者が外科的病理診断により確定診断された場合や外科的治療を受けた場合には.肺外播種を起こしやすくなることに留意することが重要である。 したがって.髄膜炎が疑われる患者にはできるだけ早く脳脊髄液検査を行う必要があり.初期の髄膜炎では塗抹陽性率が85％以上.培養陽性率も高くなります。 肺クリプトコックス症が確認された患者におけるルーチンの脳脊髄液検査の必要性は結論が出ていないが.免疫異常のある患者では脳脊髄液検査が優先される。
免疫学的検査：クリプトコッカスの太いさやには特異的な抗原多糖が含まれており，クリプトコッカス髄膜炎患者の約90％の血清または脳脊髄液からこの抗原または対応する抗体を検出することができる． 抗体検査は.患者の血清中に検出可能な抗体が少ないため臨床的価値が低く.また特異性も強くないため偽陽性率が高い。 髄膜炎患者の脳脊髄液抗原の陽性率は92％.血清の陽性率は75％.非髄膜炎患者の血清の陽性率は20〜50％である。 血清.脳脊髄液.胸水.気管支肺胞洗浄液の検査に使用することができます。 また.抗原価の増減は.有効性.経過.予後を示すことがあります。 抗原価が変化しないか上昇する場合は悪化して予後不良となり.抗原価が変動する場合は再発の兆候となります。 病気が治った後.血清学的検査で抗原が1:8以上の力価で繰り返し出現する場合.再発の可能性を考慮する必要があります。 免疫不全者に比べて免疫不全者は抗原陽性率が低く.免疫不全者が陽性であれば肺外播種を示唆することに留意することが重要である[1]。
3.分子生物学的検査：PCR法は1990年以降.真菌の検出や研究に用いられており.その特異性と感度の良さから.真菌の検出に最適な方法の一つと考えられている。 しかし.PCRで判定できるのは検体中の真菌の有無のみで.病原性か汚染性か.生きているか死んでいるかは判定できず.薬剤耐性も判定できないため.効果の判定や従来の真菌培養の完全な代替にはならない。 PCR法の最大の利点は.真菌培養が陽性の場合.臨床検体を同定して薬剤感受性を検査できることであり.これは最も有効な抗真菌薬を選択するための重要な基礎となる。
4.診断：本疾患の診断の鍵は.臨床医が本疾患を警戒することである。 外科的切除標本.病理組織学的証拠を得るための様々な侵襲的穿刺生検.血液及び無菌腔液（胸水.脳脊髄液等）中のクリプトコッカスの直接顕微鏡検査又は培養陽性に基づく診断の確認。 (ii) 臨床的診断根拠：病歴.呼吸器症状.胸部画像証拠に加え.適格な喀痰もしくは気管支肺胞洗浄液の直接顕微鏡検査もしくは培養がクリプトコックス・ネオフォルマンス陽性.または血液もしくは胸水検体がクリプトコックス・ポドックス多糖類抗原陽性.クリプトコックスの細胞壁に1-3β-Dデキストラン抗原がないため血清Gテストはクリプトコックスの感染があっても陰性とする組み合わせ。 (iii) 臨床症状や病原性検査の裏付けがなく.宿主の危険因子のみが存在する場合は.診断名案とする[5]。
VII.治療
1.薬物療法：クリプトコックス症の治療には.患者の免疫機能の状態によって異なる治療薬が必要となることが多く.ジフェノマイシンBが第一選択薬となる。 治療は主にジクロキサシリンBと5-フルオロシトシンなどの抗真菌剤の併用となります。
肺クリプトコックス症の治療は.症状の重症度や免疫機能の状態によって異なることが多い（表1参照）。 免疫機能が低下しておらず.肺の局所病変のみで.脳脊髄液パラメータが正常.脳脊髄液および尿培養が陰性.他の肺外組織病変がなく.症状がない患者は治療の必要がない場合もあるが.注意深く観察する必要がある。 髄膜炎がなくても呼吸器症状がある場合は.症状の重さに応じて治療薬を使い分けます。 腎機能および血液機能は.治療前および治療中に確認する必要があります。 重症肺クリプトコックス症では.クリプトコックス髄膜炎の治療が適切であり.初期併用療法（アムホテリシンB＋5-フルオロシトシン）とフルコナゾールによる維持療法は.単独療法よりも大きな利点があります。 侵襲性肺真菌症の管理に関する我々の原則では.播種性肺クリプトコックス症にはジアンホテリシンBとフルシトシンまたはフルコナゾールの併用を推奨している。髄膜炎のない非エイズ患者にはイトラコナゾールも選択肢のひとつである。 難治性の肺クリプトコックス症は.ボリコナゾールによる治療が可能です[6]。
AIDSの患者さんは.治療に対する反応が悪いことが多いです。 しかし.やはり初期治療としてジフェンヒドラミンBとフルシトシンの投与が推奨され.少なくとも2週間維持した後.フルコナゾール（200-400mg/日）の経口投与が行われます。 フルコナゾールによる治療を開始したクリプトコッカス症のAIDS患者は.ジフェノマイシンBによる治療より早く死亡する。 ほとんどの症例は治療中止後に再発するので.できればフルコナゾール200〜400mg/日を経口投与する長期抑制療法が必要である。 また.ジフェノマイシンBを週1回静脈内投与することで.再発を予防することができる。 フルコナゾールの大量投与が試みられており.より良い効果が期待できるかもしれません。 非エイズ患者は.原則として培養陰性後さらに2週間以上維持した後に投与を中止すること。
エイズを発症していない患者におけるクリプトコックス髄膜炎の治療におけるフルコナゾールの至適投与量および投与期間は.まだ決定されていない。 また.イトラコナゾール200-400mg/日を2ヶ月以上経口投与することで.クリプトコックス髄膜炎の維持療法または完全治療に成功しています。 中枢神経系クリプトコッカス症では.重症の場合や静脈内注射が無効な場合は.髄腔内投与や小脳内髄質プール投与が可能で.初回はジクロフェナクBとして0.05mg～0.1mg.デキサメタゾンとして2～5mgを投与し.薬剤刺激による下肢麻痺などの重大な結果を避けるために注射時に脳脊髄液で繰り返し希釈して投与します。 その都度.1mgを上限として増量すること。 髄腔内投与は.通常.隔日または週2回.総量20mgまで投与することができる。 頭蓋内圧の上昇及び視神経乳頭浮腫が認められる場合には.髄腔内投与に注意すること[1]。
2.その他の治療法
(1) 外科療法：皮膚.胸部肉芽腫および膿瘍.肺肉芽腫および空洞などの限定病変は.中枢神経系クリプトコックス症の合併がなければ.外科的切除を考慮することができる。 主な手術方法は.通常の開心術と胸腔鏡手術です。 クリプトコッカス感染を制御するために.手術の前後でジフェンヒドラミンBやフルコナゾールなどの薬剤による治療が必要です。 開胸による病変組織の切除（肺葉の一部または全摘出）は.孤立性肺結節の治癒に有効であることが示されている。 現時点では.腫瘍のような損傷を除き.外科的治療は推奨されていません。 外科的に切除された肺クリプトコックス症患者において，術後抗真菌療法を行わなかった場合，1年後にクリプトコックス性髄膜炎を発症しやすいことが文献上報告されている。 したがって.肺クリプトコックス症では.クリプトコックス髄膜炎への移行を避けるために.術後に十分な量とコースの全身性抗真菌薬を投与する必要がある[1]。 フルコナゾール200mg/日を7日間静脈内投与した後.フルコナゾール200～400mg/日を6～12ヶ月間経口投与する。
(2) その他の薬剤：このほか，ヒドロキシジアミダゾール，アクチジオン（シクロヘキシミド）も内臓型クリプトコックス症の治療に使用することができる。 スルフォンアミドとヨウ化カリウムは補助療法として使用することができます。
参考文献
1.カオ・EH. 肺クリプトコックス症 趙北蕾.石毅.笙紅編 現代の肺真菌病理学。北京：人民軍医出版社.2004年：134-143。
Jarvis JN, Harrison TS. 肺クリプトコックス症, Semin Respir Crit Care.
Med, 2008,29(2): 141-150.
3. Hung MS, Tsai YH, Lee CH, et al. Pulmonary cryptococcosis: Clinical,
肺クリプトコックス症：播種に関する臨床的.X線的.血清学的マーカー。
2008,13:247-251.
4.岸和彦.本間慎一.黒崎晃.他：臨床的特徴および
非エイズ患者における肺クリプトコックス症の高分解能CT所見。
Respir Med, 2006,100: 807-812.
5）Wu B, Liu H, Huang J, et al.非エイズ患者における肺クリプトコッカス症
の患者を対象としています。
Clin Invest Med, 2009,32:E70-77.
Pasqualotto AC, Denning DW. 真菌感染症の新規および新興治療法。
J Antimicrob Chemother, 2008,61:i19-i30.