スーパーバグ」の検出.予防.治療に注力する
-NHSスーパーバグガイドラインの解釈と考察
抽象的な表現］
“スーパーバグズ “とは.有効な治療薬のほとんどに耐性を持つ細菌で.カルバペネム耐性グラム陰性菌は.近年.臨床上大きな問題となっています。 したがって.カルバペネマーゼ産生菌の生産・拡散防止と抗生物質治療の正しい使用のために.カルバペネマーゼの検出と監視を強化する必要があります。 そのためには.医療施設の管理者の関与.検査室の品質管理.抗菌薬の標準的な使用.院内感染の管理などが非常に重要です。
[キーワード】 β-ラクタマーゼ.カルバペネマーゼ.薬剤耐性.予防.治療
スーパーバグ」による細菌性薬剤耐性は.医療関係者のみならず一般市民にとっても世界的にホットな問題になっています。 ニューデリーメタロベータラクタマーゼ（NDM-1）の出現は.細菌の薬剤耐性問題に取り組むためのもう一つの警鐘といえるだろう。 カルバペネム系抗生物質（imipenem, meropenem, panipenem, biapenem, doripenem, ertapenem）は.多剤耐性（超広範囲β-ラクタマーゼ産生.ESBL含む）グラム陰性菌感染症に対して十分な治療効果を達成しているが.これらの広域スペクトル抗生物質の普及.特に不合理な使用とともに.カルバペネム耐性腸内細菌が発生し始めていることが分かってきている。 後者は.他の感性腸内細菌科と感染特性や病原性が似ていますが.患者が感染すると治療が非常に困難です。 これらの理由から.NHSはカルバペネム耐性菌に関するガイダンス（以下.UKガイダンス）を策定し.以下の事項を取り上げている。 カルバペネマーゼ産生菌に関するガイダンス：認識.感染制御.治療」は.対応する検出方法.いくつかの貴重な制御手段.潜在的に有効な治療薬を提案し.中国での臨床診療の良い指針となるものです。
I. スーパーバグスの理解
いわゆる「スーパーバグ」という言葉は新しいものではなく.早くも2005年に米国の統計でメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）感染による死亡率がエイズのそれを上回ったことがわかり.この概念が提唱されたが.残念ながらこの警告は広く注目されず.多剤耐性菌は増え続けている。 次に.「スーパーバグズ」とは.細菌の特定の名称ではなく.MRSA.バンコマイシン耐性腸球菌（VRE）.バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（VRSA）.カルバペネム耐性グラム陰性桿菌など.ほぼすべての抗生物質に著しく耐性を持つ細菌群の総称である。 カルバペネム系抗生物質は.最も一般的な病気の治療に使用されています。 ESBLs産生グラム陰性桿菌の治療に重要な薬剤であるカルバペネム系抗生物質の耐性率は.使用量の増加とともに増加しています。 その結果.これらのカルバペネマーゼ産生菌は「スーパーバグ」ファミリーの後発組になる可能性が高く.その発展はとどまるところを知らない。 さらに.グラム陰性菌に対する新薬の開発は.グラム陽性菌に比べ大幅に遅れている。 英国のガイドラインは.多剤耐性グラム陰性菌.特にカルバペネマーゼ産生腸内細菌科の管理に関するアドバイスを提供しています。
腸内細菌科のカルバペネム耐性菌には.大きく分けて.（i）超広範囲β-ラクタマーゼ（ESBL）菌または膜孔タンパク質欠損を併発するAmpC産生菌：膜孔タンパク質欠損は通常不安定で耐性増強の価値が低く.これらの菌株はほとんど感染しないことが示唆されている。 特にErtapenemはこの耐性機構を持ちやすい。 (後天性カルバペネマーゼ産生菌：このタイプの菌はよりリスクが高く.すでに複数の抗生物質に耐性を持つ腸内細菌科に広がっている。 これらの分子には3つのタイプがある。第1に.IMP.VIM.NDMなど.いずれも活性部位に亜鉛イオンを持つ金属酵素.第2に.KPC.OXA-48などの非金属酵素の別ファミリー.第3に.SME.IMI.SPMなど他のカルバペネマーゼ生産菌だが稀である（表1を参照のこと）。 英国の抗生物質耐性監視・基準研究所（ARMRL）のデータによると.2010年のカルバペネマーゼ産生菌の数は2003年と比較して約300倍に増加しており.KPCが最も多く（2/3を占める）.次いでNDM.VIM.OXA-48となり.IMPは少ないことが分かっています。 2005年から2010年のCHINET耐性サーベイランスデータでは.中国の耐性菌は世界の環境と変わらず.増加傾向にあり.カルバペネム系薬に対する肺炎桿菌耐性も大幅に増加していることが確認されており.中国の状況も決して楽観できるものではありません。 私たちは.このことで麻痺してしまってはいけないのです。
腸内細菌科（特にインドとパキスタンではKlebsiella pneumoniaeとEscherichia coli）の間で広く感染が見られます。
インド・パキスタンからの旅行/入院/透析患者により英国に輸入される。
英国ではマルチモーダルストレインが使用可能です。 そして
患者間のクローン性伝播よりも.異なる細菌・株間のプラスミドを介した耐性伝播の方が重要である。
英国では数件の交差感染の事例があります。
ビム
世界各地に散在し.ギリシャで流行。 ギリシャで入院していた患者さんを通じて.英国に輸入されることもあります。
株間でのプラスミド伝達は.株間でのクローン伝達よりも重要である。
インプット
世界的に分布が散在しており.明確な相関関係はない。
主にプラスミドで感染する。
ケミカルピーシー
1999年に米国で始まり.イスラエル.ギリシャで流行し.他のヨーロッパ諸国でも発生した。 患者の渡航により輸入された英国内の症例もあるが.イングランド北西部に局在する。
部分的にプラスミド感染による：主にKlebsiella pneumoniae間で.時に他の腸内細菌科細菌にも感染する。 また.世界的に感染しているKlebsiella pneumoniae ST258などのクローンによって感染します。
OXA-48
Klebsiella pneumoniaeは.トルコ.中東.北アフリカで広く蔓延しています。 一部の株は英国に輸入されており.2008年9月にロンドンの腎臓内科で集団感染が発生しました。
プラスミド感染とクローン感染の両方が起きている。
II.カルバペネマーゼ産生菌の検出
カルバペネマーゼ産生菌の流行状況を把握するためには.信頼性の高いカルバペネマーゼ検出法が必要ですが.専用の標準検査室が存在する英国でさえ.標準法はまだ模索中で.影響を与える要因も多く存在します。 まず.カルバペネマーゼ産生腸内細菌科細菌は.カルバペネム系抗生物質に対する感受性がわずかに低い場合があり.検査室は限界菌株を検査する際に.より高い感度を要求される。 次に.酵素産生菌の多くは主にβ-ラクタム系抗生物質に耐性を示すが.OXA-48遺伝子を持つものはセファロスポリン系抗生物質に感受性を示す場合があり.自動薬剤感受性試験システムを適用する際に問題となる可能性があることだ。 このことから.カルバペネマーゼ検査の要件は高く.中国ではこの検査ができる検査室は多くないので.強化・標準化すべきであり.この検査を希望する検査医には特別なトレーニングを行い.検査の質を確保すべきであると考えられる。 また.英国が行ったように.地方がカルバペネマーゼ産生検査を実施できるよう.リファレンスラボの拠点を設けるべきである。その内容は.（i）抗菌スペクトルの確認.（ii）カルバペネマーゼ種の特定.（iii）発生状況の確認.（iv）播種耐性株のクローンが流行した際の追跡.である。
臨床の現場では.すべてのグラム陰性菌にカルバペネマーゼの検査が必要なわけではなく.英国のガイドラインの推奨事項が参考になる。 (i)イミペネムのみに耐性を示し.もともと感受性が高いアスペルギルス属.(ii)セファロスポリンや低レベルのエルタペネムに耐性を示し.イミペネムとメロペネムに感受性を示し.通常AmpC酵素生産と膜透過性低下の両方を持つEnterobacter属については試験を必要としないことを示唆している。 (iii) カルバペネム耐性FusobacteriumまたはPseudomonas aeruginosa。ただし.これらの細菌が高い耐性（例：カルバペネム培地で増殖できる）またはエチレンジアミン四酢酸（EDTA）-イミペネム相乗試験陽性（後者はメタロエンザインの存在を示唆）である場合はこの限りでない。 これらの提案が私たちの状況に適しているかどうかは.まだ私たち自身のデータによって確認されたわけではありません。
現在.カルバペネマーゼの検出には.”Hodge “テスト（図3参照）やシナジーテストが用いられているが.これらの方法は解釈基準が明確でないため.参考程度にとどめている。
1. “Hodge”（クローバーリーフ）テスト（図3）：①Escherichia coli NCTC10418
(またはATCC25922）を薬剤感受性紙試験用寒天平板に接種する；（ii）試験菌株を平板の中央から120°に等分した3本のアームに切り込みまたは深いストライプを形成して寒天中に接種する；（iii）イミペネム.メロペネムおよびエルタペネムをそれぞれ10ug含む紙錠剤を3本のアームそれぞれの端に置く；（iv）阻害円の凹みは試験菌株がカルバペネム抗生物質に耐性であることを意味する。 なお.結果の読み取りは主観的であり.AmpC酵素は弱い偽陽性を示すことがある。
2.シナジーテスト（図4）：(i) メタロカルバペネマーゼ（IMP, NDM, VIM）はEDTAまたは2,6-ピリジンジカルボン酸で阻害できる; (ii) カルバペネムとEDTAのシナジーはメタロベータラクタマーゼ（MBL）を示唆するが.これはエテストまたはダブルペーパーテストで検出できる; (iii) 偽陽性はP. aeruginosaとA. baumanniiでしばしば見られるが腸内細菌科では稀であるので注意すること. KPC酵素はホウ酸によって阻害され.ホウ酸紙片とイミペネム二重紙片の相乗効果により.KPCの存在が示唆された。
III.カルバペネマーゼの飛散リスクを低減するための対策
カルバペネマーゼ産生菌を排除するためには.抗生物質スチュワードシップ.感染管理.合理的な抗生物質の使用など.薬剤耐性の発現を防ぐことが最も効果的です。 わが国の現状は.予防よりも治療が重視される傾向にあり.予防策が語られても抽象的で実行性に乏しい。 英国のガイドラインでは.リーダーシップや管理職の関与・支援の重視.具体的な感染対策など.多くの具体的な予防策が列挙されており.検討に値すると思います。
抗菌薬の管理は.中国に不足している薬剤耐性菌を減らすための重要な対策であり.規則や規定があっても存在しないことが多く.実行が困難な場合があります。 英国のガイドラインでは.地域の集学的チームを結成して管理策を確実に実施することにより.抗菌薬の合理的かつ安全な使用を促進し.耐性菌の発生と蔓延を抑制することを推奨しています。 中国では.衛生部が「抗菌薬管理弁法」を発表しようとしており.中国における抗生物質の合理的な使用に大きな影響を与えることになるでしょう。
内視鏡検査は臨床診断・治療の重要なツールとなっており.英国のガイドラインでは.内視鏡検査とその関連処置が薬剤耐性菌の拡散につながることが知られているため.内視鏡処置が感染に与える影響を特に強調しています。例えば.英国やフランスでは内視鏡に関連したカルバペネム耐性株の伝播が数件報告されています。 したがって.これらのリスクについてスタッフを教育し.慎重な手順を採用することも重要である。また.内視鏡とともに使用されるカメラなど.通常は日常的に消毒されない他の機器の消毒または保護に特に注意する必要がある。
IV. カルバペネマーゼ産生菌感染症に対する治療法
カルバペネマーゼ産生菌の多くは薬剤に対する耐性が強く.使用できる薬剤も限られています。 2010年.中国衛生部は「NDM-1パン耐性腸内細菌科感染症治療ガイドライン（試行版）」を発表し.NDM-1産生菌による感染症の治療に.チゲサイクリン.ポリミキシン.カルバペネム.アミノグリコシド.フルオロキノロン.ホスホマイシンなど6クラスの薬剤を推奨し.軽度から中等度および重度の感染症の患者に対する治療プロトコルを策定しています。 しかし.それが妥当かどうかを検証するためには.臨床現場での実践が必要です。 例えば.通常NDMに耐性のあるアミノグリコシド系やフルオロキノロン系は.我々のガイドラインでも推奨されていますが.非常に簡潔に記述されており.あまり運用されていません。 英国のガイドラインでは.推奨される治療薬について.利点や限界を含めて詳しく説明し.通常感受性が低い薬剤について.特定の条件下での試験の適応を示し.我々の治療の参考となるよう.次のように記述しています。
1.β-ラクタム系：通常.細菌はこれらの薬剤すべてに耐性を示すが.特定の薬剤については試験が検討できる： ①アミノトランス：メタロカルバペネマーゼ（IMP.VIM.NDMなど）に対して安定だが.ほとんどの酵素生産菌はAmpCまたはESBLを併発するため耐性がある.OXA-48.KPCなどの非メタロカルバペネマーゼには不安定である。 セフタジジム.セフォタキシム.アミノトランスミド：OXA-48を産生するがAmpCやESBLを産生しない腸内細菌科細菌にはまだ有効 ③チモシリン：KPC酵素に対して比較的安定だが.ほとんどのMIC値は許容用量範囲（2g.q12h）からわずかに外れる ④βラクタマーゼ阻害剤：現行薬はすべてカルバペネマーゼを不活化しない ⑤カルバペネム系の薬：一部に耐性あり。 (5) カルバペネム系抗生物質：一部の低レベル（4mg/l以下）耐性酵素産生菌に対してまだ有効である。
2.アミノ配糖体：通常.細菌はこれらの薬剤すべてに耐性を示す：(i) NDM-1産生株：通常.16S-rRNAメチルエステラーゼを持ち.現在臨床的に利用可能なすべてのアミノ配糖体に耐性を示す(ii) KPC産生菌 Klebsiella pneumoniae (ST258) ：ほとんどがゲンタマイシンに感受性があるが他のアミノ配糖体に耐性はない (iii) KPC, VIM, IMP および OXA -48産生株：多機能なため.これらの細菌はすべてのアミノ配糖体に対して耐性を示す。 -48酵素株：アミノグリコシド系薬剤に対する耐性は.多機能修飾酵素の作用により.非常に多様である。 イソパミシンは一部の分離菌に有効であるが，これらの分離菌は他のアミノグリコシド系薬剤に耐性を有している。
ポリミキシン.チゲサイクリン.ホスホマイシン：試験管内で最もよく効く薬だが.いずれも限界がある。 投与量は患者や感染部位に応じて調整する必要があり.「可能な限り低い有効量」よりも「最も高い安全量」の原則に従い.レジメンは感染の種類に応じて標準化する必要があります。
英国では入手できないが.薬剤師が輸入することができる。
その他：クロラムフェニコール.シプロフロキサシン.コトリモキサゾールなど他の抗生物質に感性の菌株が少数存在します。 しかし.ほとんどの酵素産生菌はこれらの薬剤に耐性があります。