精索静脈瘤（Varicocele：VC）は.精索への静脈還流が阻害されて血液が停滞し.海綿体叢が伸長.拡張.蛇行する疾患で.男性不妊の最も多い原因であり.一般人の有病率は約15%.不妊男性では最大で40%に達します。
近年では.VCは早ければ幼少期や思春期に発症し.海外の統計では4.1％.国内の報告では5.7％と発症率が高く.年齢とともに発症率が高くなるというのが多くの学者の見解となっています。 そのため.青少年のVCの治療に関心が高まっています。 本稿では.VCに関する最近の研究の進展について概説する。
I. 解剖学と病因
精巣への血液供給は.精巣動脈.精管動脈.挙筋動脈から行われます。 精巣と副睾丸の静脈は収束して台形叢を形成し.その大部分は鼠径管をさかのぼり腹輪で収束して内精索静脈という1本の静脈を形成する。 左の内精神静脈は第1腰椎の下縁に直角に左腎静脈と合流し.右は第2腰椎に鋭角に下大静脈と合流している。
VCは約90％が左側に発生し.両側は20％以下.右側だけの場合はさらに少なくなります。 左側の発生率が高いのは.左の精巣静脈の独特な解剖学的構造と表裏一体である。
まず.先天性静脈弁の欠損や不完全閉鎖による静脈還流圧の上昇がVCの主な原因と考えられているが.解剖の結果.正常な精巣静脈の多くには弁がないことも判明している。
次に.左内精索静脈が約200px長く.左腎静脈に直角に注入されるため.血流に対する抵抗が大きくなりますが.この解剖学的構造は一般的ですが普遍的ではないため.唯一の原因とは言えません。
第三に.左腎静脈が腹部大動脈と上腸間膜動脈の間を走行し.圧迫されやすいこと（近位ナットクラッカー現象）と.左総腸骨静脈が左総腸骨動脈に圧迫されて左精索静脈の戻りを阻害すること（遠位ナットクラッカー現象）が挙げられます。
結論として.VCの発生は様々な解剖学的要因に影響されると考えられ.明確な単一の原因因子は存在しないと考えられる。
II. VCと男性不妊症
古代ギリシャのケルススは.早くもVCが精巣の発育に影響を与えることを指摘している。 世界保健機関（WHO）は.男性不妊症の主な原因としてVCを挙げており.原発性不妊症の約35％.二次性不妊症の最大75％にVCがあるとされています。
VCが男性不妊を引き起こす正確なメカニズムはまだ明らかになっていない。 近年.内分泌かく乱作用.高精巣温度.低酸素.酸化ストレス.循環毒素の蓄積.遺伝性疾患.自己免疫などが生殖細胞の増殖低下やアポトーシスを引き起こし.最終的に不妊につながると考えられており.酸化ストレスが主な原因因子とされています。
1.VCによる後遺症
(1）精巣形成不全は.思春期の患者の精巣に対するVCの最も大きな影響である。 健常児の左右の精巣容積の差は2mlを超えないようにし.思春期の性成熟による精巣容積の個人差を考慮して.一般的には片側の精巣容積を正常コントロールとして使用します。
Mo riらはさらに.異なるVCの程度と精巣形成不全との関係を調査し.IIおよびIII度の小児における左精巣容積減少の発生率は正常児に比べて有意に高かったが.II度とIII度の間には有意差はなく.精巣形成不全とVCの程度には有意差がないことが示唆された。
(2) 造精機能障害 成人では.造精機能障害は主に精子濃度や運動率の低下.病的な精子の増加によって特徴付けられる。 手術前後の精巣組織の生検により.VC患者では主に生殖細胞の成熟障害に起因する一連の組織学的変化（生殖上皮の消失.ライディッヒ細胞の増殖.生殖管の基底膜の肥厚.管腔の狭窄.間質性線維化など）が確認された。
Iafrateらは.VC患者の静脈では.線維性結合組織が徐々に増加し.絨毛性血管が減少するか.あるいはそれらが消失することを見いだした。 これらの変化は.発症当初は左の精巣に限局していることが多いのですが.進行するとやがて右の精巣も巻き込んでいくので.早期の治療が望まれます。
2.考えられる病的メカニズム
(1) 酸化ストレス精子形成期には.高活性な細胞から大量の活性酸素種（R()S）および活性窒素種（RNS）が産生される。 この2つは.抗酸化物質（スーパーオキシドジスムターゼSOD.ビタミンEなど）によってダイナミックにバランスが保たれている。 VCを有する不妊男性では.静脈内の活性酸素およびRNS濃度の上昇と抗酸化物質の濃度低下とのバランスが崩れ.酸化ストレス（OS）が生じ.その結果.精子や精巣組織に障害をもたらすことが分かっています。
白石らは.VC手術前後の4 HNEの発現量を比較することにより.手術後に4 HNEの発現量が有意に減少することを見出し.精巣組織で酸化ストレスが高い場合は手術療法を検討すべきと結論づけた。 コエンザイムQ10は一般的な抗酸化物質であり.FestaらはVC患者にコエンザイムQ10を経口投与することで抗酸化治療の実現性を示唆した。
(2) 精巣の低酸素症 最近の研究では.VCが静脈の逆流うっ滞と静水圧の上昇を引き起こし.それが精巣の局所的な低酸素症を引き起こし.最終的に精巣組織にダメージを与えることがわかっています。 また.精巣組織は低酸素に伴い.血管内皮増殖因子（VEGF）などの活性因子の発現を上昇させ.新生血管の形成を促進することで低酸素を補う。
近年.低酸素誘導因子-la（HIF-la）の研究が盛んに行われており.組織低酸素に反応してその発現が増加し.組織低酸素を補うために血管壁のリモデリングや新生血管の形成を促進することが分かっています。 また.Minutoliらは.ポリデオキシヌクレオチド（PDRN）が組織の低灌流時にA2A受容体に結合し.それによってVFGFの産生を促進することを見いだしました。 さらにELVマウスを用いた研究では.PDRNの外因性投与もVC誘発精巣障害の軽減に有効であることが示された。
(3) 精巣温度の上昇 陰嚢および精巣温度の上昇は.精巣機能不全の原因として最もよく知られている。 通常.精巣の温度は体温より1℃～2℃低い35℃～36℃ですが.VCは静脈の拡張により陰嚢の温度を平均2.6℃上昇させます。
Kanterらは.陰嚢温度が高いと増殖細胞の核内抗原発現が低下し.Terminal deoxyribonucleotidyl transferase-mediated in situ nick end-labeling activityが上昇し.セルトリ細胞や精母細胞のミトコンドリアの分解や平滑小胞体の膨潤が起こり.それが精子形成に影響することを見いだした。 さらに.Chanらは.陰嚢の温度が上昇すると熱ショックタンパク質（HSP）70および90が発現上昇し.osと密接に関連し.最終的にアポトーシスに至ることを明らかにした。
診断名
1.身体検査
若年性VCの診断は.通常.無症状で.陰嚢の腫脹や精巣の不快感で時々受診するため.日常の身体検査に依存する。 検査中は.暖かい部屋で立位と仰臥位をとり.症状の変化を観察すること。 現在.一般的に用いられている診断基準は.触診ではわからないが.バルサルバテストを認めることがあるI度（軽度）.明らかな異常がなく.拡張した静脈を触診するII度（中等度）.静脈瘤がミミズの塊のように見え.触診や視診で極めてわかりやすいIII度（重度）です。
一次性VCでは.立位で症状が現れ.仰臥位で消失するが.二次性VCでは.体位が変わっても症状に大きな変化はない。 バルサルバ法は.局所徴候に異常のない人の検査に使用することができます。 また.身体検査により.睾丸の感触や大きさを事前に把握することができます。
2.二次試験
身体検査の主観的性質を考慮し.VCの診断の補助としてカラードップラー超音波検査.静脈造影.放射性核種陰嚢シンチグラフィーなど多くの客観的検査が用いられることが多い。
(1) 精巣の体積を測定することにより.精巣の障害を知ることができる。 多くの著者は.VCが重症であればあるほど.患側の睾丸が小さくなることに同意しています。 測定方法としては.目視比較.サイジング.プラダー型.タキハラ型.超音波などがあります。 Bモード超音波検査は.現在.精巣の大きさを測定する最も正確な方法と考えられています。
精巣容積の計算式は.精巣容積（ml）＝精巣長（mm）×幅（mm）×厚さ（mm）×0.521。 思春期前期の正常な精巣容積は約1〜2mlで.通常3mlを超えると思春期の始まりとされる。 11〜16歳では16mlまで精巣容積が増加するとされる。 左右の精巣の大きさが異なる場合がありますが.統計的に有意な差ではありません。
VCの小児では.精巣の萎縮指数が精巣の発達の指標として有効である。 萎縮指数＝（右精巣体積左精巣体積）／右精巣体積×100％で.萎縮指数が15％を超えると精巣萎縮があるとされる。
(成人VC患者の精液分析では.精子濃度・運動率の低下と病的精子の増加が認められる）。 VCの外科的治療後.約70％の患者にこれらのパラメータの改善が見られ.特に精子運動性の改善が顕著であった。
多くの著者は.青年期の精液に対するVCの影響は成人と同様であると考え.現在では青年期の患者の精巣の機能を評価するために精液分析が用いられています。 また.最近.Zylbersztejnらは.思春期の患者の精液をプロテオームレベルで調べ.精子形成や精巣機能に関連するタンパク質の発現異常を発見し.精液分析の新しい方向性を示しています。
しかし.思春期の精液の分析には.第一に.思春期の精液の入手が困難であること.第二に.思春期の精液の分析には.以下のような問題が依然として存在している。 第二に.思春期には精子が成熟する過程にあり.まだ特定の精液指標がないことです。
IV.治療
1.治療のタイミングと効果
(VCの外科的治療の有効性については.過去に一部の学者から疑問視されたことがある）。 しかし近年.多くのメタアナリシスにより.VCを有する不妊男性の精子濃度や運動率が外科的治療により有意に改善し.パートナーの自然妊娠率が上昇することが示されています。 VCの子供の5％が.精巣の著しい “キャッチアップ “成長を示した。
(思春期のVCでは.治療の時期についてはまだ議論の余地があります）。 近年.VCによる精巣へのダメージは病気の初期に起こり.効果的な治療によってこのダメージを回復させることができるというコンセンサスが得られつつあります。 しかし.すべてのVCが不妊につながるわけではないこと.低形成精巣がむなしく成長に追いつく可能性があること.思春期には視床下部-下垂体性腺軸が未熟であること.精液パラメータに個人差があることを考えると.青年のVCに対する外科治療の適応はまだ統一されていません。
最近.ほとんどの研究で.青少年に対する予防的手術は推奨されないと結論付けられています。 手術は.以下の条件が揃った場合のみ検討すべきである：(i)患部精巣の著しい縮小（萎縮指数20％以上.最大逆流速度38cm/s以上）；(ii)生殖能力に影響を及ぼす他の精巣病理；(iii)両側触知可能精索腫（グレード3）;（iv）精液分析異常（年配の青年）;（v）陰嚢腫等の不快感訴えのあるもの。
2.治療
VCの治療には.外科的治療と保存的治療の両方があります。 ほとんどの学者は.手術は効果的で信頼できる方法だと考えています。 理想的な手術法は.VCを完治させ.精巣機能に影響を与えないようにし.かつ術後の合併症や再発率を低減させることです。 一般的に行われている手術療法は.大きく分けて開腹手術療法.腹腔鏡・ロボット・顕微鏡技術.経皮的精索静脈穿刺塞栓術の3種類です。 手術の合併症として.脊髄空洞症や精巣の萎縮などがあります。
(パロモ手術は他の2つの手術に比べ再発率が低く.精巣の萎縮もまれです）。
しかし.Zampieriらは.VCを持つ13〜16歳の小児122人をPalomo法と選択的動脈温存法に無作為に分け.18歳時に精液分析を実施した。
(近年.低侵襲で回復が早いことから.臨床で使用されることが多くなっており.Gomezらは.平均年齢12歳の98人のVC患児に腹腔鏡下Palmo手術を行い.再発率が低く.副作用が少ないことを示しました。 しかし.術後の合併症として.脊髄空洞症が24.5％と高いことがわかった。 この合併症に対して.近年.リンパ管をよりよく保存するための染色技術が用いられ.それにより開存性を維持し.脊髄空洞症の発生を減少させることができるようになった。
従来の腹腔鏡手術では腹部を3カ所切開する必要があったため.近年.単孔式開腹術が考案されました。 最近.シングルポート腹腔鏡下手術が考案され.Leeらはその有効性を無作為化比較試験で証明し.後者が従来の腹腔鏡下手術よりも痛みが少なく.回復が早いことを指摘した。 また.最近ではロボット支援腹腔鏡手術（RALV）がVCの治療で試みられていますが.その有効性はさらに明確にされる必要があります。
また.顕微鏡を使った手法も一般的な低侵襲技術です。 Yu Nengwangら：35論文.4,555例の解析から.顕微鏡下精巣結紮術による自然妊娠率.再発率.精巣陰茎腫脹率はそれぞれ42.8%.0.8%.0.6%と.他の手術より有意に良好であり.鏡視下精巣結紮術は “ゴールドスタンダード “です。
(3) 経皮的精索静脈穿刺塞栓術 経皮的精索静脈穿刺塞栓術もよく用いられる方法の一つで.progradeとretrogradeの2つの方法に分けられる。 この方法の利点は.侵襲性が低く.回復が早いこと.内精索を誤って傷つけることなく内精索静脈の逆流を明確に可視化できることである。 しかし.放射線被曝.誤塞栓.塞栓物質の置換などの潜在的な危険性を考慮し.現在では青少年への使用はあまり一般的ではありません。
V. アウトルック
以上のように.男性不妊症の原因として一般的なVCですが.研究の進展に伴い.VCの病因.診断.治療に関する知見が増え.近年では腹腔鏡や顕微鏡などの低侵襲技術の適用によりVC治療の選択肢も増えています。 今後は.VCによる男性不妊の具体的なメカニズムや.思春期のVC患者の成人後の不妊の予測因子などに焦点を当て.VCのより良い治療の方向性を示すための研究が必要であると考えられます。