PEG-IFNαは.免疫調節作用とウイルス抑制作用を併せ持ち.一定期間の投与で高いHBeAg血清転換率.HBsAg量の減少.HBsAgクリアランスの進行が認められ.持続的に効果が得られる薬剤です。 PEG-IFNαは.HBeAg陽性患者.HBeAg陰性患者のいずれにも適しており.そのHBsAgクリアランス効果には遺伝子型による差はない。 今後.治療中の定量的なHBsAg量をモニタリングしながらPEG-IFNαによる個別化治療を行うことで.より多くのB型慢性肝炎の患者さんがB型肝炎の臨床治癒に限りなく近づくことが期待されています。 かつてアルキメデスは.「支点を与えよ.そうすれば大地をこじ開けることができる」と世界に語りかけました。 一時期.B型慢性肝炎の負担は.世界各国.特に中国などのアジア太平洋地域でも圧倒的なものでした。1966年から1971年にかけて.Robert M. Friedman教授がIFNの抗ウイルス機構を発見し.1976年にGreenbergらがヒト白血球IFNを慢性活動性B型肝炎の治療に使用することを最初に報告して以来.IFNは慢性ウイルス性のステージで活躍するようになりました。 それ以来.IFNは慢性ウイルス性肝炎治療の舞台に登場しました。 今日.B型慢性肝炎におけるPEG-IFNの適用に関する理論的知見が向上し.エビデンスに基づくデータが蓄積され続ける中で.HBsAgが消失して治癒に近い効果を示す患者さんが増えてきています。 願わくば.PEG-IFNの治療プロトコルをさらに洗練させることで.将来.緩徐なB型肝炎の患者さんに.PEG-IFNを使うチャンスをください.そうすれば治癒の希望を取り戻せるでしょう.と言えるようになればと思います。 HBV DNA転換.HBeAgセロコンバージョン.HBsAgクリアランス -ウイルス抑制から免疫コントロールへ 肝炎治療の理解は.まだ黄変の退縮と酵素の減少にとどまっていましたが.ウイルス複製を阻害して肝硬変や肝癌の進行を遅らせるという発見は.人々の認識に大きな影響を与えたのは間違いありませんし.持続的かつ顕著な抑制が HBV DNA濃度の持続的かつ大幅な抑制は.様々なガイドラインや専門家のコンセンサスで推奨される治療目標（エンドポイント）となりつつあります。 より強力なヌクレオシド（酸）アナログの導入により.HBV DNAの退行は多くの患者にとってもはや贅沢なことではなく.ウイルスの大幅な抑制を意味するようになりました。 これらの薬剤の長期にわたる大規模な標本調査のデータはさらに洗練される必要があるが.ラミブジンを用いた過去の研究は.ウイルス複製の持続的な抑制が肝癌への病状の進行を遅らせることを示唆するものである。 残念ながら.ヌクレオシド（酸）アナログに依存してHBV DNAレベルを検出可能レベル以下に維持しても.すべての問題が解決されるわけではない。 ヌクレオシド類似化合物の抗ウイルス機構は.HBVのポリメラーゼに直接作用し.ウイルスの複製のみを阻害することである。このことが.ヌクレオシド類似化合物が使用中止後に再発しやすいため.長期間の使用が必要となり.特に耐性と安全性が問題となる理由の一つである。 HBVの複製時に存在する特殊な複製中間体である共有結合で閉じた円形DNA（cccDNA）は.ウイルス複製の安定した鋳型となり.ヌクレオシド（酸）類似物質単独では.薬剤耐性が発現せずにウイルス複製の鋳型を使い切るには約14年半かかるとのデータがある。 このことから.ヌクレオシド類似化合物のみによる複製阻害でウイルスを根絶することはほぼ不可能であることがわかります。 さらに.DNAが持続的に陰性あるいは低レベルの患者では.肝内病変が進行し続ける患者もいることが記録されている。 これは.HBV感染制御の中心となるのは宿主の免疫反応であり.身体の免疫系とウイルスとの相互作用がHBV感染の予後を決定するためである。 肝障害は.主に体の免疫系がウイルスを排除しようとする試みに失敗した結果として起こります。 B型慢性肝炎疾患の進行とHBVの完全除去は.最終的には身体の免疫反応に依存している。このことは.治療のエンドポイントとして純粋にHBV DNAの陰性化だけでは明らかに不十分であり.身体の免疫系によるウイルスの制御を真に反映する他の指標が必要であることを示唆するものである。 免疫反応とは抗原に対する反応であり.HBV関連抗原のレベルは身体の免疫状態を反映することができます。 例えば.HBeAgは一貫して免疫原と考えられており.重症度と密接な関係があります。例えば.HBsAgとHBeAgの両方が陽性の患者では.HBsAgのみが陽性の患者よりHCCの発生率が有意に高くなります。 HBeAgのセロコンバージョンが.自発的であれ抗ウイルス療法後であれ.肝不全のリスクを減らし.生存率を向上させることが研究により示されています。 HBeAgセロコンバージョンの達成は.慢性B型肝炎の免疫制御の指標であり.90〜95％の患者が長期寛解を達成し.肝硬変や肝細胞癌の可能性が著しく減少し.一部はHBsAgクリアランスを達成する機会があります（図1）。 したがって.HBeAgクリアランスとセロコンバージョンは.HBeAg陽性患者に対するもう一つの治療エンドポイントとして十分に認識されており.したがって抗ウイルス療法の有効性を示す重要な指標となっています。 HBeAg陰性患者については.HBsAgクリアランスを治療エンドポイントとして提唱したAASLD（2007）に続き.EASLも2009年のガイドラインで（HBeAgの有無にかかわらず）B型慢性肝炎の治療の「理想のエンドポイント」としてHBsAgクリアランスを掲げた（表1）。 これは.長期間の追跡調査により.HBsAgクリアランスを達成した患者は.達成しなかった患者に比べて生存率が非常に高いことが示されているためである（図2）。 台湾の11,893人の患者を10年間追跡調査したデータによると.HBeAg血清転換によりHCCの発生率が10倍低下したのに対し.HBsAg血清転換によりHCCの発生率が最大60倍低下した。 また.近年.HBsAgの定量検査が改良され.多くの研究者が疾患や治療の各段階におけるHBsAgレベルを定量化し.HBsAgのレベルや動態が肝内cccDNAや肝内HBV DNAのレベルを反映して.そのレベルや変化の大きさとよく相関し.HBV DNAよりも感度.特異性.現実性に富むことが明らかにされている。 HBV DNAよりも感度が高く.特異的で.現実的なB型肝炎の進行のバロメーターとなります。 肝癌や代償性肝硬変を発症する前に効果的な治療を行えば.HBsAgが消失した患者は長期予後が良好となるため.HBsAg消失とセロコンバージョンが臨床的治癒の最も近い指標と考えられています。 B型慢性肝炎に対する抗ウイルス療法の治療エンドポイントをオリンピックのメダルに例えると.HBV DNA転換は銅メダルに過ぎず.金メダルはHBsAgクリア.銀メダルはHBeAgクリアとセロコンバージョンにそれぞれ起因していると考えられます。 臨床的治癒を達成するためには.HBsAgクリアランスは一夜にして達成されるものではなく.ちょうどエベレスト登山のように.まずHBV DNAの減少とHBeAgおよびHBsAg抗原量の減少.次にHBeAg血清転換とHBV DNA転換の達成.そして免疫制御によるHBsAgクリアランスで臨床治癒.そして最後に肝がんと 肝がんや肝硬変の発生率を低下させ.生存期間を延長させることです。 この点.HBeAgセロコンバージョンの達成は.免疫コントロールの出現を示す重要な指標であり.HBsAgクリアランスの前提条件となるものである。 PEG-IFN治療はHBeAgセロコンバージョンとHBsAgクリアランスを著しく改善する ウイルスクリアランスはHBVに対する体の免疫反応に依存しており.IFNはこの点でヌクレオシド（酸）類似物質に比べ比類ない優位性を持っています。 複数の作用機序により.IFNは一定期間の治療後.高いHBeAg血清転換率とHBsAgクリアランスの可能性を伴う持続的な経過観察反応をもたらすことができる。 10年以上のいくつかの追跡調査により.慢性肝炎のIFN治療が.未治療の対照群と比較して肝硬変および肝細胞癌の発生率を有意に減少させることが実証されています。 例えば.メタアナリシスでは.IFNはプラセボと比較して肝がんの発生を34％減少させることが示されています。 PEG-IFNαの登場は.IFNの使用をより容易にし.患者さんのコンプライアンスと忍容性を格段に高め.IFNの有効性を大きく向上させることにつながり.抗ウイルス治療における大きなブレークスルーとなりました。 臨床試験では.PEG-IFNα-2a（ペロキシン.ペガシス）を48週間投与し.1年間中止した後のHBeAg血清転換率は最大42％でした（図3）。 Marcellinらは.HBeAg陰性患者にピロキシン±ラミブジン（LVD）を投与し.5年間の追跡調査を行った結果.LVDの併用有無にかかわらずピロキシン治療コース終了時にウイルス学的および生化学的反応が維持され.さらに重要なことは.治療終了後1年目のHBsAgクリアランスが4.8%.5年目の12.2%と.毎年上昇していることです(図3)。 HBsAgクリアランスの達成率は.治療終了1年後の4.8％から5年後の12.2％へと増加しました（図4）。 5年目にHBsAgクリアランスを達成した患者はすべてHBV DNA <400 copies/mLであり.これらの患者は年間HBsAgクリアランス率12.8%を達成し.HBsAgの自然クリアランス率よりもはるかに高い値を示している。 これは.HBsAgの自然消失率よりも高い数値です。さらに心強いことに.HBsAgの消失率は遺伝子型によらず同じであり.これまで治療抵抗性と考えられていた患者にとって大きな利点となります。 PEG-IFNαのもう一つの利点は.患者さんの以前の治療にかかわらず.耐性が生じないということです。 ある研究では.ヌクレオシド（酸）アナログ（ラミブジン.エムトリシタビン.アデホビル）による前治療が無効だった患者さんにおいて.ペガシスで一次治療患者と同等の経過観察とHBsAgクリアランスを達成したことが報告されています。 上記のデータは.IFNベースの治療が.宿主の慢性B型肝炎感染の制御とクリアランスに役立つことを強く示唆しています。 PEG-IFNαで宿主の免疫反応を高めると.HBeAgとHBsAgの血清学的変換が誘導され.緩慢なB型肝炎の制御が治癒に向けて進行することが可能になります。 PEG-IFNによる個別化治療の指針となるHBsAgの定量的検出 今回のAPASL会議では.Marcellin教授とLiao Jiajie教授も.それぞれHBeAg陽性とHBeAg陰性のB型慢性肝炎患者の治療後の反応に対するペガシス治療中のHBsAgレベルの定量的検出の予測価値について報告しています。 HBeAg陽性のB型慢性肝炎患者では.ペガシス投与24週時点で35％の患者でHBsAgが1500IU/mL未満であり.このうち50％の患者が試験エンドポイントでHBeAgセロコンバージョン.18％の患者がHBsAgクリアを達成しました。 また.HBeAg陰性患者においては.HBsAgクリアランスを達成した患者において.治療中のHBsAg減少の程度が非奏功者に比べて有意に大きいことが明らかになりました。 これらの知見は.治療中にHBsAgの定量的なレベルを測定することで.治療終了時の奏効効果を予測することができ.その結果.ペガシスに対する治療レジメンを最適化するための臨床医の意思決定に役立つことを示唆しています。 例えば.ある研究では.HBeAgおよびHBsAg定量値の低下が持続する患者において.治療を延長し続けることでHBeAgクリアランスが有意に改善し.ペガシスによる96週間の治療でHBeAgクリアランスは53％.累積HBsAgクリアランスは27％であることが示されています。 PEG-IFNαは免疫調節作用とウイルス抑制作用を併せ持ち.一定期間の投与により.持続的な奏効.高いHBeAg血清転換率.HBsAg定量値の減少を得ることができます。 PEG-IFNαは.HBeAg陽性患者.HBeAg陰性患者のいずれにも適しており.そのHBsAgクリアランス効果は遺伝子型による差はありません。 今後.治療中にHBsAgの定量値をモニタリングしながらPEG-IFNαによる個別化治療を行うことで.より多くのB型慢性肝炎の患者さんがB型肝炎の臨床的治癒に限りなく近づくと期待されています。
（注