肺がんは世界で最も発生率の高い悪性腫瘍であり.手術.放射線療法.化学療法（標的治療）が現在でも肺がんの3大治療法となっています。いくつかの新しい標的治療薬が徐々に臨床に入り.特に2次治療.3次治療において進行性NSCLCの治療パラダイムを変化させています。しかし.化学療法は依然として進行性NSCLC治療の要である。近年の進行性NSCLCに対する化学療法の新たな進歩を簡単にまとめると.以下のようになる。 1.一次化学療法の有効性がプラットフォームに到達 白金製剤を含む2剤併用療法は進行NSCLCの標準的な一次化学療法である；2剤併用療法は寛解率.生存率ともに1剤併用療法より有意に優れている；3剤併用療法は対物寛解率を著しく改善するが.全生存期間は2剤併用療法と同等で.有意差なく毒性が増強される；白金を使用できない患者の代替法として非白金療法が使用されることがある。局所進行性または転移性NSCLCに対するシスプラチン＋ペメトレキセドとシスプラチン＋ゲムシタビンの無作為化第I相臨床試験の結果では；全生存期間中央値と無増悪生存期間は両群間に有意差はなく.ペメトレキセット群の方が毒性は少なかった。しかし.肺扁平上皮がん患者において.3剤併用療法はTTP7.0カ月.OS13.5カ月で.いずれも2剤併用療法より有意に優れており.扁平上皮がんは3剤併用療法でより良い生存が得られる可能性があることが示唆された。は.進行性NSCLCの初回治療において.ゲムシタビン＋カルボプラチン.ゲムシタビン＋パクリタキセル.パクリタキセル＋カルボプラチンの効果を比較し.3レジメン間で同様の効果を示し.70歳未満と70～74歳の患者間で生存期間が同等であったことを明らかにしました。 Gandaraらは.NSCLCの初回化学療法で同じパクリタキセル／カルボプラチンレジメンを用いた場合.日本人患者のTTPとOSは欧米人患者より高く.アジア人患者は化学療法がより有効な人種である可能性があることを示唆する結果を示した。この結論は.JMDB第I相臨床試験のアジアサブグループの結果によってさらに支持される。Orlandoらは.同じレジメンで治療したアジアのNSCLC患者のOSが全患者より有意に良好であることを見出した；pemetrexed/cisplatinレジメンで17.1カ月.gemcitabine/cisplatinレジメンで16.5カ月であった。 2.標的併用化学療法 進行性NSCLCに対する一次化学療法の有効性はプラトーに達しており.さらに有効性を高めるための最もシンプルな対策は.標的併用化学療法である。近年.多くの臨床研究で化学療法に標的薬を併用することの有効性が検討されたが.そのほとんどが失敗に終わり.ベバシズマブとセツキシマブのみが成功を収めた。2009年のASCO研究でも.いくつかの標的薬併用化学療法の試験結果が報告されています。AVAILの第I相試験とSAILの大規模サンプル試験により.bevacizumabの2剤併用療法の安全性が確認された。 Gandara氏らは.進行性NSCLCの初回治療において.セツキシマブ＋ベバシズマブとパクリタキセル／カルボプラチンの併用療法の安全性を検討した。合計110名の患者を対象とし.104名が毒性.95名が有効性の評価可能であった。51人が部分寛解を達成し.22人は安定した状態で.全体の病勢コントロール率は77％でした。追跡期間中央値は15カ月.無増悪生存期間は7カ月.無増悪維持は18例で.OSは14カ月.1年生存率は57％だった。Bonomi氏らは.進行NSCLCの初回治療として.cetuximab＋brivasumabとパクリタキセル／カルボプラチンを併用する第1相試験を報告している。化学療法はA群では6サイクル.B群では3サイクル行われ.主要評価項目はPFSであった。客観的寛解率はA群31％.B群30％と両群で同等であり.PFSはA群6.0ヶ月.B群4.2ヶ月.HROは57であった。 セツキシマブと化学療法の併用が効果的に行われる可能性のある患者をどのように選択するかという問題が注目されている。2009年ASCOでは.cetuximabの臨床効果を予測するバイオマーカーについて3つの研究が行われ.いずれもKRAS遺伝子変異はcetuximabの効果に影響しないことが示唆された。O’Byrneらは.FLEX試験集団の腫瘍標本における554個のKRAS遺伝子変異を解析した。KRAS遺伝子変異群と野生型群の間で.セツキシマブの有効性に有意差は認められなかった。Cetuximabの有効性を予測する唯一の臨床マーカーは.治療開始後3週間以内の発疹を示し.発疹のある患者はない患者に比べ.OSが1倍以上延長しました。 ステージIVのNSCLCのアジア人患者を対象に.第一選択治療としてエルロチニブと化学療法を順次併用した第1相ランダム二重盲検比較試験FAST-ACTの結果.プラセボ群の患者に比べ.エルロチニブ経口投与群でPFS中央値が31.3週対23.7週となり.客観的腫瘍消失率および時間的非進行性利益が増加したが.統計学的差異はなかったことから.化学療法にエルロチニブを順次併用することにより患者のPFSが大幅に延長されることがわかっています。3. 維持療法 進行性NSCLCは.一次化学療法だけでなく二次化学療法でもプラトーに達している。二次適用におけるポリテン・パクリタキセルとペメトレキセドの有効性は同等であり.客観的寛解率は10％未満.PFSは3カ月前後.OSは6～7カ月である。JMEN試験では.白金製剤を含む導入化学療法4サイクルで進行しなかったステージIV NSCLCを対象に.ペメトレキセドとプラセボの有効性と安全性を比較し.ペメトレキセド維持群でPFSとOSが有意に改善されました。ペメトレキセド維持療法群ではPFSおよびOSが有意に改善されたことから.ペメトレキセドを維持療法として用いることで.一次化学療法が有効な患者さんの生存期間を.良好な安全性プロファイルで有意に延長させることが可能であることが示唆されました。また.ペメトレキセドの有効性は組織型依存的であり.大細胞癌や扁平上皮癌以外の腫瘍型の患者にも有効であることが示された。Fidias et al. Fidias らは.一次化学療法に無作為化され.病勢が寛解または安定した患者におけるドキソルビシンによる即時二次治療の有効性と安全性を報告し.早期ドキソルビシン使用は後期ドキソルビシン使用よりも患者に有益で.二次適用群の PSF 中央値は 2.7 ヶ月から 5.7 ヶ月.OS は 9.7 ヶ月から 12.3 ヶ月.副作用もより少なく延長されると見出した。さらにデータを解析すると.維持療法群ではより多くの患者さんが治療を受けることができたのに対し.治療遅延群では約1/3の患者さんが様々な理由で治療を受けることができず.維持療法群と実際に治療を受けた治療遅延群の患者さんのOSには大きな差はなく.ほぼ同じであったことが示唆されました。しかし.維持療法によってより多くの患者さんが治療を受けられることは否定できず.このことが維持療法が注目される理由となっています。 4. 組織型と効果 肺がんは.これまでの臨床試験では小細胞肺がんと非小細胞肺がん（NSCLC）に分類されることが多く.両者は化学療法レジメンや治療方針が異なっている。しかし.JMDB無作為化第III相臨床試験の結果の発表により.今後は少なくともNSCLCの組織型は扁平上皮癌と非扁平上皮癌に分けられ.非扁平上皮癌の患者さんはpemetrexed/cisplatin第一選択化学療法レジメンから治療できるようになると考えられます。cisplatin第一選択化学療法レジメンでは組織型による効果の違いはありませんが.他の標準第一選択化学療法レジメンでは.その効果は確認されなかったとされています。JMDB試験では.非扁平上皮癌の11.8カ月は.ゲムシタビン群の10.4カ月より有意に長かった。東アジア集団試験の結果も同様で.OSは22.2カ月で.ゲムシタビン／シスプラチンレジメンの17.5カ月を上回った。 IPASSは.非喫煙または喫煙の少ない肺腺癌のアジア人患者のファーストライン治療において.パクリタキセル／カルボプラチンとゲフィチニブの有効性と安全性を比較する無作為化比較第III相臨床試験で.主要評価項目はPSFであった。その結果.客観的腫瘍寛解率が有意に高いことが確認されました。さらに.分子マーカー解析により.EGFR遺伝子型がゲフィチニブの有効性に影響を与える主要因であることが示唆された。変異を有する患者は.ゲフィチニブで化学療法よりも有意に長いPSFを示した。一方.EGFR野生型の患者は.ゲフィチニブ単剤療法で化学療法よりも有意に低い効果を示し.プラシーボ程度の有効性とPFS中央値はわずか約8週間だったが.化学療法の効果はEGFR遺伝子型に影響を受けなかった。したがって.EGFR野生型患者には化学療法を優先すべきです。この高度に選択的な患者集団の約40％は.依然としてEGFR野生型の腫瘍を有しているため.臨床的特徴のみに基づいてゲフィチニブによる一次治療対象患者を選択するのは適切ではない。分子生物学的な観点からは.NSCLCを少なくともEGFR変異型.EGFR野生型.EGFR不明型に分けることができ.EGFR遺伝子型不明型はEGFR野生型に準じて治療する必要がある。 6.化学療法の個別化 これからの化学療法の打開策は個別化であるべきだ。化学療法の効果は.NSCLCの患者や組織型の違いによって大きく異なる。現在の化学療法で腫瘍の寛解が得られる患者は約1/3.病勢安定が得られる患者は約1/3.さらに進行が得られる患者は1/3である。この変動は.組織型.臓器機能状態.年齢.性別などの要因では説明できない。化学療法の効果を予測する第一線の分子マーカーが知られており.現在の研究ではDNA修復遺伝子.癌遺伝子.癌遺伝子と患者の遺伝的特徴に焦点が当てられている。ERCCLは.プラチナによって誘導されたDNA付加物の認識と除去.およびDNAクロスリンク修復と組換えに重要な役割を果たす律速酵素である。ERCCLと化学療法の効果の相関を調べたところ.ドセタキセル＋カルボプラチンを適用したERCCL mRNA低発現群の効率が対照群の高発現群より有意に高く.ERCCL高発現は白金製剤耐性と関連しており.ERCCL発現に応じて特定の化学療法レジメンを選択すべきと示唆された。ゲムシタビンの作用標的であるヌクレオチド還元酵素サブユニットRRMIの発現もゲムシタビンの有効性と関連することが示されたため.前向き第I相臨床試験では.患者をERCCLによってさらにRRMI高発現群と低発現群に分け.第I相分子マーカーの特徴によって化学療法レジメンを選択した；RRMI高発現 ERCCL高発現群。RRMI高発現ERCCL低発現群.RRMI低発現ERCCL高発現群.RRMI高発現ERCCL高発現群であった。その結果.OS中央値13.3カ月.PER6.6カ月.病勢効率42％となり.過去の対照群と比較して.より大幅な有効性の向上が確認されました。また.進行性NSCLCの初回治療において.1～2個の遺伝子発現量に基づいて化学療法レジメンを選択することが可能であり.さらなる有効性の向上が期待できることが示唆された。 まとめ 近年.進行性NSCLCに対する第一選択化学療法は大きな進歩を遂げ.旧世代のレジメンと比較して.化学療法のコンプライアンス.忍容性.有効性は向上している。ペメトレキセド維持療法はより優れた忍容性と生存率の改善を示し.ペメトレキセドと白金製剤の併用は.非扁平上皮癌患者においてより優れた安全性プロファイルと有意な全生存期間の延長を示し.進行NSCLCに対する標準的な第一選択化学療法レジメンとなった。併用標的療法は.NSCLCの効果をさらに向上させるための化学療法の開発方向であり.ベバシズマブとセツキシマブの併用化学療法は.いずれも全生存期間を有意に延長している。遺伝子検査は.徐々に臨床治療の指針となっていくでしょう。