近年.分子生物学技術の向上と.腫瘍の病態が細胞受容体や増殖制御などの分子レベルでさらに理解されるようになり.細胞受容体や重要遺伝子.制御分子などを標的とした治療を「分子標的治療」と呼ぶようになりました。細胞を選択的に殺さない従来の化学療法に比べ.分子標的治療は腫瘍細胞に作用し.腫瘍治療の精度を向上させることができます。分子標的薬は.腫瘍細胞を標的とするのではなく.腫瘍細胞膜や細胞内に特異的あるいは高度に発現している分子を標的とするため.腫瘍細胞により特異的に作用し.その増殖や転移を阻止したり.アポトーシスを誘導したりするだけでなく.正常細胞に対する殺傷効果も低減させることができるのである。近年.肺がん治療において.シグナル伝達.成長因子およびその受容体を標的とした新規分子標的薬が有望な効果を示している。 I. EGFRを標的とした肺がん治療法 上皮成長因子受容体は.がん原遺伝子C-erbB-1の発現産物である。非小細胞肺癌の40％～80％はEGFRを過剰発現している。EGFRは.リガンドと二量体を形成してチロシンキナーゼを活性化し.腫瘍細胞の増殖.分裂.不死化を引き起こすことから.EGFR標的療法は肺癌治療に広く用いられている。 ゲフィチニブ ゲフィチニブは.経口投与可能な低分子のEGFR TK阻害剤であり.主にG1期の癌細胞を阻害する。Gefitinibは.迅速な作用発現と客観的な結果により.NSCLCの治療に使用されています。しかし.ゲフィチニブの臨床研究は.私たちに多くの疑問をもたらしています。なぜ.一部の患者さんだけに有効で.特に効果があるのでしょうか？なぜ.短期間しか効果がないのか？どのような患者さんがゲフィチニブに適しているのでしょうか？どのような生物学的指標から有効性や有用性を予測できるのか？今後とも深く研究していく価値があると思います。 エルロチニブ エルロチニブは.有効かつ可逆的な選択的HER1/EGFR TK阻害剤である。大規模な第III相臨床試験では.エルロチニブ単剤治療を受けた進行性NSCLC患者は.プラセボ群に比べ.生存期間中央値.無病生存期間.疾患寛解期間が有意に長く.1年生存率と寛解率も有意に高かったことが示されました。この第III相試験により.難治性進行性NSCLCの治療における経口エルロチニブ単剤療法の価値が明らかになった。 エルロチニブと化学療法を併用した一次治療も同様に有効か？前者はカルボプラチンとパクリタキセル.後者はシスプラチンとゲムシタビンをベースにエルロチニブを併用した2つの第III相臨床試験で.プラセボ群と比較して.寛解率と生存率に併用レジメンの優位性が示されなかったことが示唆されています。現在.併用レジメンは第一選択治療として推奨されていません。 エルロチニブ投与後の主な副作用は発疹と下痢で.最も重篤なものはILDで.重症例では生命を脅かすことになります。ILDと診断された場合は.エルロチニブ治療を中断し.適切な治療を行う必要があります。 イマチニブ イマチニブは.TKc-kit阻害剤です。68人の患者を含む最近の第2相ランダム化臨床試験では.進行性小細胞肺癌の初回治療における.化学療法と併用したイマチニブの役割が検討された。試験対象患者にはカルボプラチン＋イリノテカン＋イマチニブが使用され.寛解率 66％.PFS 5.7 ヶ月.生存期間中央値 6.3 ヶ月.顆粒球減少率は 3 度.4 度でそれぞれ 10％と 6％となり.イマチニブの化学療法との併用は.拡大期小細胞肺癌に安全で有効であることが示唆された。 セツキシマブ セツキシマブは.EGFRモノクローナル抗体である。Rosellらは無作為化第II相臨床試験で.化学療法未実施のIIIB期およびIV期のEGFR+ NSCLC患者62人を2群に分け.それぞれNPレジメン（シスプラチン＋ビンクリスチン）化学療法とNPレジメンにセツキシマブを併用投与し.化学療法群および併用群の効率が それぞれ32％と59％という結果を示し.第III相臨床試験が進行中である。 血管内皮増殖因子は.原発性腫瘍の増殖.転移性腫瘍の形成.血管の伸張に重要な役割を担っています。ほとんどのヒト腫瘍組織（肺癌を含む）において.VEGFの発現は他の正常組織よりかなり高い。 ベバシズマブ ベバシズマブは.遺伝子組換えヒト化抗VEGFモノクローナル抗体である。2005年に米国臨床腫瘍学会が報告した第Ⅲ相ランダム化臨床試験では.NSCLC患者を第一選択の化学療法剤とベバシズマブの併用投与群または非併用群に無作為に割り付けた。その結果.ベバシズマブ投与群は対照群に比べ.効率.PFS.安定性が有意に良好であり.全生存期間は10.2カ月から12.5カ月に改善されたことが明らかになりました。その結果.米国FDAは.ベバシズマブと白金製剤を併用した新しい2剤併用レジメンを標準的な第一選択治療法として承認しました。本試験の結果は.NSCLCの標準的な第一選択治療レジメンを変更するものであり.その内容は多岐にわたり.広く注目されています。 ザクティマZD6474は.高い溶解度と生理活性を有する合成アニノキナゾリン化合物で.VEGFR-1.VEGFR-2.VEGFR-3を選択的に阻害し.さらにEGFRもある程度阻害することが知られています。臨床第Ⅱ相試験における本剤の推奨経口投与量は.100-300mg/日である。スニチニブ スニチニブは.低分子のTK阻害剤で.リン酸化後のVEGFRチロシン残基に結合し.シグナル伝達を阻害する。主に肝臓で代謝され.半減期が長く.累積作用もありません。現在.第Ⅱ相臨床試験において推奨される経口投与量は.50mg/日を4週間投与し.2週間休薬することです。 ソラフェニブ ソラフェニブは.RafキナーゼとVEGFR（VEGFR-2.VEGFR-3.PDGFR.c-Kitを含む）の両方を阻害する。血管内皮阻害剤 血管内皮阻害剤および血管内皮阻害剤は.新しく発見された非常に強力で特異的な血管拡張剤である。進行性NSCLCの化学療法との併用における組換えヒト血管内皮阻害剤の役割を検証するために.2003年4月から2004年6月まで.Sun Yanと他の中国人学者によって.進行性NSCLCの治療における血管内皮阻害剤とNPレジメン併用とNPとプラセボ併用の有効性と安全性を評価する無作為二重盲検比較第三相臨床試験が行われました。その結果.血管内皮阻害剤とNP療法の併用は.進行性NSCLCの奏効率と腫瘍増悪までの期間中央値をより優れた安全性で改善でき.より優れた臨床応用の見通しがあることが示唆された。 現在.抗血管新生治療法の多くは.まだ実験研究または臨床試験の段階であり.多くの問題が残っています。例えば.抗血管新生療法後.腫瘍細胞は耐性を獲得し.薬剤を中止すると再び腫瘍が成長し始める可能性があり.その効果の総合評価も長期間の臨床観察による確認が必要である。抗血管新生療法はまだ治験の初期段階ですが.血管新生と腫瘍の発生メカニズムに関する深い研究により.抗血管新生療法が肺がん治療においてますます注目され.肺がんの総合治療における重要な手段の一つになると楽観的に期待することができます。 肺がんに対する標的治療の進歩を振り返ると.多くの疑問が解決される必要があります。標的治療薬は.腫瘍細胞の標的のみに作用し.正常細胞の同じ標的には作用しないのはなぜか？肺がんに対する「標的治療薬」の効果を.臨床の場でいくつかの指標を検証することによって.どのように理解するのか？標的治療薬と他の治療法の組み合わせで.相加効果や相乗効果を出すにはどうしたらよいか？標的薬の生物学的至適用量はどのように決定するのか？進行性肺がんに対する化学療法や放射線療法の進歩が遅れているため.肺がん治療の新分野である標的治療への関心が高まっています。