肥満.特に上半身の肥満は.2型糖尿病.脂質異常症.高血圧などの疾患と密接に関連している。 上記の病名は.メタボリックシンドローム.すなわちインスリン抵抗性を主因とする一連の症状を表している。 米国における肥満の有病率は.ここ数十年で劇的に増加している。 現在.肥満とメタボリックシンドロームの有病率は.米国でそれぞれ33％と24％であり.発展途上国でも増加傾向にある。 肥満もメタボリックシンドロームも公衆衛生上の重要な問題であり.これらの疾患を理解し.その発生を減らす努力が必要である。
欧米型の食生活.座りがちな生活.環境ストレスなどの現代社会のライフスタイルは.HPA軸の異常な調節を通じてエネルギー収支をプラスにし.肥満やメタボリックシンドロームの発症につながる可能性がある。
ストレス反応：
ストレスとは.生体がその自然な内部環境のホメオスタシス（恒常性）を攻撃されることであり.動物はストレッサーによって失われたホメオスタシスを回復するために生理的ストレス反応を起こす。 ストレス反応は.認知力の亢進.疼痛欠損.グリコーゲンの異性化.脂肪分解.繁殖抑制など.急性の行動および身体的適応によって特徴づけられる。
現代社会では.陰性反応がストレス反応の主流であり.すなわち.闘争も逃走も行わず.最終的にはHPA軸の変化と関連する対決反応を失う。 ストレス反応は.1.交感神経系と副交感神経系を含む自律神経系.2.HPA軸の2つの主要な要素から構成されています。 どちらもストレス反応の重要な要素であり.本稿では.ストレスに関連した肥満や代謝性疾患におけるHPA軸の役割に焦点を当てる。
ストレスは.外的ストレッサー（雇用.社会的プレッシャーなど）と内的ストレッサー（睡眠不足など）の両方によって誘発される。 短期的なストレス反応は内部環境の恒常性回復に必要であるが.慢性的あるいは長期的なストレス反応は有害であり.多くの疾病状態を引き起こす可能性がある。 女性を対象とした研究では.うつ病の既往歴がHPA軸の機能亢進や骨密度の低下と関連していることが報告されている。
非ヒト霊長類において.集団生活するメスザルに動脈硬化を誘発する餌を与え.ストレスと肥満やその他の代謝性疾患のリスクについて調べたところ.地位の低い動物（攻撃性を受けやすく.ストレス反応を起こしやすい）では.皮下脂肪組織（SAT）に比べて内臓脂肪組織（VAT）の割合が高く（上半身の肥満が示唆される）.動脈や卵巣の機能が高く.肥満（動脈硬化など）のリスクが低いことが示された。 動脈硬化と卵巣機能不全はすべて.低体重でない動物よりも多かった。
視床下部-下垂体-副腎軸
HPA軸は.ストレス反応に関連する2つの主要な神経内分泌系の1つである。 視床下部室傍核からのコルチコトロピン放出ホルモン（CRH）の放出は.下垂体前葉における副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）の合成を刺激する。 視床下部室傍核はまた.ACTH分泌を促進するアルギニンプレシンやオキシトシンも産生する。 低血糖.出血.免疫刺激などの生体内ストレス因子は.脳室傍核のニューロンを活性化し.アルギプレッシンおよびCRHを発現させる。 これらのHPA軸活性化のメカニズムに加えて.過去15年の研究では.免疫細胞や脂肪細胞によって産生されるサイトカインが.視床下部.下垂体前葉.副腎皮質のレベルでHPA軸を刺激することが実証されている。
血液循環において.コルチゾールはコルチコステロイド結合グロブリン（CBG）と結合する形で末梢標的組織に運ばれる。 末梢標的組織において.コルチゾールの効力は11β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素（11β-HSD）の活性に依存する。1型11β-HSDは不活性コルチゾールを活性コルチゾールに変換し.2型11β-HSDはコルチゾールを不活性コルチゾールに変換する。
コルチゾール濃度が肥満や代謝性疾患と関連しているかもしれないという証拠は.クッシング症候群における臨床観察によって最初に確立されました。 クッシング症候群患者における高コルチゾール血症は.上半身肥満.耐糖能異常（耐糖能障害）.高血圧と強く関連している。 コルチゾール濃度を低下させるために副腎摘出術を施行すると.クッシング症候群患者の耐糖能異常と肥満の症状が逆転した。
過去10年間の研究で.肥満とメタボリックシンドロームは慢性炎症反応によって特徴づけられることが確認されている。 炎症反応を促進するサイトカインはHPA軸を興奮させ.逆にコルチゾールはサイトカインやその他の炎症メディエーターの産生を減少させる。 したがって.HPA軸と炎症反応の間には何らかの関係があるはずである。
肥満患者におけるコルチゾール反応
一般の肥満患者におけるHPA軸の役割については.多くの臨床研究が行われている。 初期の所見はあまり一貫していなかった。 Pasqualiらは.上半身肥満の女性では.下半身肥満の女性と比較して.24時間尿中遊離コルチゾール排泄量が増加していることを示した。 同様に.Rosmondらは.食後の唾液中コルチゾール値と.メタボリックシンドロームの診断指標である肥満度.ウエスト-ヒップ比.空腹時血糖値.インスリン.トリグリセリド.コレステロール.血圧との間に有意な相関があることを報告している。
別の研究では.ストレス性の出来事による肥満（ストレス関連肥満）の女性では.24時間尿中遊離コルチゾールが.非ストレス関連肥満の女性（年齢が一致し.体重が一致した前者）ややせの女性よりも増加しており.ストレス関連肥満ではHPA軸が過剰に活性化することが示唆された。
組織特異的コルチゾール代謝：脂肪組織における11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1（11β-HSD1）の役割
肝臓や脂肪組織を含む末梢組織における11β-HSD1の発現[46]は.HPA軸の活性.細胞内活性コルチゾールの再生に重要であり.脂肪組織における11β-HSD1の発現は局所コルチゾールを制御する。
増崎らは.高脂肪食を与えたマウスでは脂肪組織で11β-HSD1が過剰発現し.最終的に腹部肥満やメタボリックシンドロームにつながることを発見した。
関連するヒトの研究では.肥満者では特定の脂肪組織で11β-HSD1の発現が変化しており.肥満者ではやせ型の人に比べて皮下脂肪組織での11β-HSD1の発現が有意に増加していたことが報告されている。 特定の脂肪組織リザーバーにおける変化は.11β-HSD1の制御に関連している可能性がある。 特定の脂肪組織リザーバーではTNF-α.レプチン.アディポカインの発現が異なっていたのに対し.これらのサイトカインは11β-HSD1の発現を刺激することができた。
ストレスの早期経験と肥満
ストレスの早期経験もまた.肥満やメタボリックシンドローム発症の危険因子である可能性がある。 ヒト以外の霊長類を対象とした最近の研究では.母親が食餌不安に直面した若いアカゲザル（3～5ヵ月）は.思春期に体重.肥満度.ウエスト周囲径.インスリン抵抗性が高くなることが報告されている。
この仮説は.低出生体重をもたらす妊娠中の母親の栄養不良によって引き起こされる特定のストレスが.成人期の肥満や代謝性疾患のリスクを高める可能性があることを示唆しており.この仮説を評価するために1944年のオランダ飢饉が広く研究されている。 出生時体重と代謝性疾患の解析から.子宮内で飢餓を経験すると.成人期に肥満[86,87]や糖尿病[88]の発生率が高くなることが判明している。
睡眠不足と肥満
過去30年間で.一晩あたりの平均睡眠時間は8～9時間から7時間に減少している。 現在.米国では成人の30％が夜間の睡眠時間が6時間未満である。 睡眠不足は肥満や2型糖尿病の発症リスクと関連している。 いくつかの疫学研究では.成人および小児において.肥満度が睡眠時間と負の相関があることが報告されている [103,104] 。 いくつかの実験的研究では.睡眠を制限した人ではインスリン感受性が低下していた。 睡眠不足は.肥満や代謝性疾患のリスクを増大させる慢性的なストレス要因として認識されており.そのメカニズムの一部は.HPA軸の異常な制御を介している可能性がある。
結論
本研究の動物モデルは.ストレス.HPA軸.代謝性疾患の関係を示す証拠となるが.HPA軸の変化に関するヒトの研究はより微妙である。 過栄養.座りがちな生活.睡眠不足は現代社会の典型であり.環境ストレスに慢性的にさらされると肥満が促進される可能性がある。 この関係は複雑であり.遺伝的多型.アルドステロン代謝の組織特異性.慢性炎症反応.レプチン.グレリン.性ホルモンなど多くの因子がこの関係の強さに影響する。
さらなる研究は.HPA軸活性の異常が肥満やその他の代謝性合併症に関与するメカニズムを解明すること.慢性ストレスと肥満の因果関係を詳述すること.そして最終的には効果的な治療法や予防法を導き出すことに焦点を当てるべきである。