認知機能障害は.高齢者に多く見られる症状で.重症の場合は認知症と呼ばれます。 認知症の発症率は年齢とともに増加します[1]。 アルツハイマー型認知症は.老年期に発症する認知症の中で最も多く.そのためアルツハイマー型認知症という名称がついています。 近年.ADをはじめとする認知機能障害についての理解は.研究が進むにつれて深まってきています。 1.神経変性と認知機能障害 1.1.アルツハイマー病 紀元前7世紀にはすでに加齢に伴う認知機能の低下が指摘されており.18世紀には「老人性認知症」が通常の加齢とは異なる特定の病的状態として認識されました[2]。 ドイツの精神神経科医アルツハイマーは.進行性の認知障害と精神行動の異常がある女性患者の症例を報告し.その解剖ではアミロイド斑（老人斑.SP）と神経原線維変化（NFT）に富む脳組織の変性が見られ.これらの病的特徴は「老人性認知症」と同様であったとした 3年後.クレペリンはこの事例を著書の中で引用し.「アルツハイマー病」という名前をつけた。 その後.長い間.ADは早老症と呼ばれ.稀な病気と考えられていました。ADが老年期の認知症の主なタイプとして認識されたのは.1960年代になってからです[3]。 ADの病態の中心はアミロイドであると認識され.アミロイド前駆体タンパク質（APP）の異常な酵素切断によりAβ42が脳内に蓄積し.それがSPとして沈着し.タウタンパク質の過リン酸化を助長してNFTを形成するというアミロイドカスケード仮説が提唱されました。 ADのアミロイド仮説は広く注目され.ADの診断のための一連の臨床的・病理学的基準が導入されました。その中には.ハチャトゥリアン.CERAD.ブラーク.レーガンの基準があり.これらはすべて脳の病理学的変化（SPまたはNFT）に基づくものです[5 -9]. アルツハイマー病」という言葉は.まず「アルツハイマー型認知症」に置き換えられ.最後に「アルツハイマー病」となった。 ADの主な臨床症状は.記憶喪失を中核とした慢性進行性の認知障害であり.日常生活動作に影響を与えるほど重症な他の認知領域（数理.志向.言語など）の障害も見られます。 認知機能障害のスクリーニングは.MMSEなどの尺度を用いて行われることが多いですが.ADAS-Cogなどの尺度は.認知機能を正確に評価することができます。 ADの診断には.MRI（内側側頭葉の萎縮）.脳脊髄液（Aβ42の減少.タウ蛋白の増加）.PET（両側側頭葉の糖代謝の低下）などの検査が有用である。 ADは1世紀以上にわたって研究され.その病態.診断.治療において大きな進歩を遂げてきましたが.まだ満足できるものではなく.今後の研究の道のりはまだまだ長いといえます。 1.2.軽度認知障害 ADの診断基準は.研究や臨床のニーズに合わせて改良が続けられているが.いずれのバージョンの診断基準も.ADと同様の病的変化が.著しい認知障害のない人にも程度の差こそあれ脳に見られることを回避することはできない。 また.認知症やADのレベルには達していないものの.記憶やその他の認知領域が低下し.日常生活動作に基本的に問題がない高齢者に相当数遭遇することがよくあり.正常加齢と認知症を病的あるいは臨床的に正確に定義することが喫緊の課題となっています。 その結果.1980年代に軽度認知障害（MCI）という概念が生まれました[10]。 MCIは臨床症状群の一つで.正常な老化と軽度認知症の中間に位置する認知機能障害の状態です。 認知機能障害が軽度で.認知症（またはAD）のレベルには達しておらず.日常生活動作に支障がないこと。 しかし.MCIでは.AD（VaDやその他の認知症）に進行するリスクが通常の高齢者より高いとされています。 MCIには.ほとんどが記憶障害のあるもの.純粋に記憶障害のないもの.複数の認知機能障害を持つものなど.多くのサブタイプがあり.MRI.脳脊髄液検査.PETなど.ADに用いられる臨床検査の一部はMCIにも適用されます。 もともとMMSEはMCIの初期評価に用いられていましたが.MCIに特徴的な記憶障害領域（状況記憶など）に対する感度が低く.各認知領域の重み付けもMCIには適していませんでした。最近.MMSEをMCI用に包括的に改訂したモントリオール認知機能評価尺度（MoCA）が登場し.MCIの臨床検査により適するようになってきています。 MCIは比較的可逆的であり.20%～25%のMCIは最終的に正常な認知機能に回復すると報告されているため.MCIを早期に発見し.適時に介入・治療することは臨床的に大きな意義があると言えます。 血管病変と認知障害 2.1.血管性認知症 19世紀末にはすでに血管が認知障害の重要な原因であることが認識されていた。1974年.Hachinskiが「多発性梗塞性認知症」という言葉を発表し.血管性認知症（VaD）という概念につながった。 VaDの中核は.認知症と脳血管障害の両方が存在し.認知症と脳血管障害が密接に関連していることです。脳血管障害の基礎病理には.複数の梗塞のほか.重要な単一部位の梗塞.広範囲の脳虚血と低酸素.または脳出血が含まれています。 VaDは.現在.ADに次いで老年期の認知症に多く見られるタイプとなっています。 2.2.血管性認知障害 神経変性病変による認知障害がADで高度.MCIで軽度であるように.血管病変による認知障害も認知症のレベルに達しない場合があり.臨床現場では正常でもVaDに分類されない場合がかなり多く.1990年代に血管性認知障害（VCI）という概念が生まれました。 VCIは.様々な脳血管疾患とその危険因子による程度の差はあれ.認知機能障害の総称であり.その有病率の高さ（高齢者では5％と推定）と比較的治療がしやすいことから.非常に注目されている。 その深さと広さゆえに.研究の余地も大きい。 しかし.まさにVCIを構成する2大要素である病因（血管因子）と症状（認知機能障害）の網羅性が大きく.異質性が高いため.VCIの意味合いを正しく把握することが困難になっているのです。 例えば.脳の非梗塞性虚血性病変はVCIの原因の一つですが.MRIでは正常な高齢者によく見られる白質高濃度（WMH）のため.VCIとの鑑別が難しいのです。 VCINDのサブタイプは.MCIの非健忘型サブタイプと区別することが困難な場合があります。 そのため.臨床の場でVCIを正確に把握することが緊急かつ重要です。 近年.米国とカナダが共同で推奨するVCI神経心理学的検査プロトコルは.実行機能を重視しながら認知機能の全領域をカバーし.VCIに共通するうつ病などの感情症状も含まれるため.VCIの診断精度や操作性が高まり.より臨床の指針になるものと思われます。 3.認知機能障害における変性因子と血管因子の関係 長い間.ADは「純粋な」変性疾患.VaDは「純粋な」血管疾患とみなされてきました。 しかし.研究が進むにつれて.こうした考え方は否定されるようになってきました。 1997年.高齢の尼僧を対象とした病理学的研究（Nun study）により.故人の脳におけるSPやNFTの負荷は生前の認知障害の重症度と一致しないが.ラクナ梗塞病巣は負荷と認知機能の相関を局所的に高めることが明らかになり［11］.脳への血液供給と認知障害の関係への関心が再び高まっている[12］。 2001年に英国で行われたセンター縦断研究では.晩発性痴呆の患者の多くがADと脳血管の病理を併せ持つことが示された[13]。 軽度の不顕性（サイレント）AD病態のみ.あるいは軽度の不顕性脳血管障害を有する患者は.両方の病態を有する患者よりも認知症への進行が遅かった。 最近の研究では.認知症高齢者のSPおよびNFTの負荷の程度（30％）は.認知障害のない人（24.2％）と同程度であること.前者では脳内AD病変に血管病変やレビー小体が併存している場合が多いこと.などが明らかにされています。 正常な認知からMCIへ.MCIから認知症への転換の可能性は.複数の病的変化を併発している場合に著しく高くなる[14]。 晩発性認知症（後期高齢者認知症）では.大脳皮質と海馬に複数の病的変化が見られることが多い[15,16]。 血管の障害は軽度であっても脳機能に大きな影響を与えるため.AD認知症の重症度は特徴的なAD病態にのみ関係するというこれまでの考え方が揺らぎ.これまでのコホート研究でのAD診断の正確さにも疑問が持たれています。 血管病変のない認知症だけを「純粋な」ADと定義した場合.これまでADと診断されていた症例の半分以上が否定されることが確認されたのです。 75歳以下の認知症発症はSPやNFTと強い関連性があるが.90歳以上ではそうではないことが示唆されている[17]。 晩発性認知症が脳のSPやNFTの変化にのみ起因するという従来の考え方は.あまりにも絶対的なものであることが明らかになった。 近年.Fotuhiらは.認知症の病態について.SPやNFTの毒性作用が主因である早期発症のADとは大きく異なり.後期発症の認知症の病態は.皮質や海馬の体積に影響を及ぼす多くの病的過程（例えば炎症など）により複雑かつ密接に関連しているとする動的ポリゴン仮説を提唱しています。 SPとNFTは.皮質および海馬の体積とシナプス密度に影響を与え.最終的に後年の認知機能を決定する多くの要因のうちの2つに過ぎない[2]。 この仮説は.AD発症におけるSPやNFTの影響を過度に強調するこれまでの傾向を否定し.脳機能.心血管機能.神経可塑性.ひいては後年における認知障害など多くの要因を考慮し.遺伝的内在性病理過程と環境変数の動的相互作用を強調して.有利な遺伝要因と不利な環境要因との間のバランスの可能性を示唆するものである。 は.人生の初期から中期にかけて持続し.脳機能に影響を与え続け.その後の人生で認知機能が損なわれるかどうかを決定する役割を担っている[2]。 アミロイドプラーク負荷は遺伝的背景によってある程度決定されますが.食事.運動.外傷性脳損傷などの環境因子によって変化します。脳の微小血管症の程度と同様に.アミロイドレベルもライフスタイルによって影響を受ける可能性があります。 肥満.うつ病.高血圧.糖尿病.高コレステロール.喫煙.アルコール依存症.ApoE遺伝子型.高ホモシステインレベル.脳卒中.閉塞性睡眠時無呼吸症候群.慢性ストレス.外傷性脳損傷.インスリン反応異常.葉酸・ビタミンB12欠乏などの加齢に伴う認知障害に関する要因が.細胞レベル.分子レベルで程度の差はあれ一時的.持続的に脳構造に変化をもたらすことが研究によって確認されました。 脳構造は.細胞や分子レベルで様々な程度に変化し.あるいは持続的に変化し.最終的には海馬の容積や認知機能に影響を及ぼします。 したがって.早期発症のADとは異なり.後期発症の認知症はある程度予防が可能です。教育へのアクセス.運動.適度なアルコール摂取.精神労働.魚・果物・野菜の摂取が後期発症の認知症のリスクを低減させます。 これらの因子は.血管新生を促進したり.脳内の脳由来神経成長因子（BDNF）レベルを上昇させることによってシナプス密度を増加させ.認知予備能を高めると考えられている[18]。 4.未解決の課題 研究により.健常者.MCI.AD患者における年間のアミロイド沈着速度は.必ずしも神経変性や脳容積減少の速度に一致しないことが分かっており［19］.以前に観察された認知症の進行速度とアミロイド沈着の程度との不整合に対応しています［14］。 このように.晩発性認知症と早期発症ADとの関係.すなわち晩発性認知症が早期発症ADの後遺症なのか.それとも別の疾患なのかは.今後さらに検討されるべき課題である。 もしかしたら.遅発性認知症は未知の遺伝子やタンパク質が引き金になっているのかもしれない。 晩発性認知症における大脳皮質と海馬の著しい萎縮は.白質病変.梗塞巣.SP.NFT.レビー小体よりも.認知症の重症度と進行速度に密接に関連している。 この萎縮の病因は不明であり.脳卒中以外の病変に起因するのか.AD.炎症.レビー小体に起因するのか.まだ解明されていない[17]。 ADの治療標的としてAβが重要視されているが.晩発性認知症にも当てはまるのか.さらに解明されなければならない。 もし.NFTの病的変化がAβよりも認知障害の程度と密接に関係しているとすれば.治療の焦点はタウタンパク質凝集体の解離に移ると思われます。 認知機能障害や認知症に関する研究が進むにつれて.認知症の分類に関する新たな知見が生まれつつあります。 従来.認知症は病因.関与する脳部位.臨床症状によって分類されていましたが[1,20].現在の分類は病因に基づき.AD.VaD.混合型認知症.その他の認知症に分類されるようになっています。 近年.Emreらは.認知症を一次変性と二次（症候性）の2つに大別し.病態に基づく分類を提唱している[21]。 一次変性性認知症は.影響を受けやすい神経細胞が選択的に失われることが特徴で.対応する脳領域や機能的優位性のある部位は疾患によって異なる。 単純性認知症（ADやピック病など）と認知症プラスに細分化される。 前者では認知症のみが発現し.後者では認知症に加えて錐体外路系.錐体神経系.自律神経系などの他系統の症状が発現し.認知障害の発現が先.後.同時となり.PD認知症.レビー小体型認知症.核上性麻痺.皮質基底神経節変性.ハンチントン病などである。 二次性認知症はさらに.脳組織を直接的に損傷する疾患.頭蓋内圧が上昇し.結果として脳の構造的な損傷を引き起こす疾患.内分泌疾患.中毒性疾患.代謝性疾患など.体内の特定の必須物質の不足や正常な血液成分の高低によって起こる脳機能異常の3つに大別される。 この分類は.さまざまな病気が脳に悪影響を及ぼし.認知症につながることを理解し.診断の考え方を論理的に説明するのに役立ちます。 認知障害の診断プロセスには.大きく分けて2つのステップがあります。 第一に.詳細な病歴.系統的な身体検査と神経心理学的検査による認知障害や認知症の有無.第二に.様々な認知障害や認知症の分類と鑑別.そして最後に原因の特定です。 認知障害に対する理解は常に変化し.深化しています。古い考え方が捨てられたり.新しい考え方がコンセンサスを得たりしています。 例えば.80歳以上の晩発性認知障害は.脳の変性や血管障害など複数の病的変化を伴うことがあり.脳に単一の病変（例えば.「純粋な」AD.LBD.海馬の硬化）が見つかることは稀です[2]。 認知機能障害の発症には.遺伝的要因や環境要因など.認知機能に有益または有害となる様々な要因が影響します。 認知機能障害のプロセスにおけるこれらの因子の役割をさらに解明し.認知機能障害のリスクを抱える人々への早期介入.生活習慣の改善や標的薬剤の使用による脳の血管やAD病変の回復が.認知機能障害の予防と治療に重要であることは間違いありません。