実際.脳転移は頭蓋内腫瘍の中で最も多く.腫瘍患者の8％～10％が神経症状を伴う脳転移を有しており.肺がん患者の頭蓋内転移の40％～70％が脳転移であると言われています。 これらの治療法を脳転移の治療.患者さんの延命.中枢神経系の機能保護にどう生かすかは.無視できない大きな課題です。 肺がんによる脳転移の発生率は.固形がんによる脳転移全体の40％～60％を占めています。 現在.脳転移の治療法は限られており.孤立病巣には手術や定位放射線治療が.多発病巣には全脳放射線治療が主体となっています。 血液脳関門という自然のバリアがあるため.薬物療法は比較的マイナーな役割にとどまっています。 理論的には.肺がんの脳転移が起きた後.血液脳関門が一部破壊され.薬剤が浸透しやすくなります。 しかし.臨床の現場では.脳外病変に感受性の高い薬剤と.ニトロソウレアやVM-26などの血液脳関門を完全に通過できる化学療法剤の両方の有効性が満足できるものではありません。 近年.テモゾロミド.ペメトレキセド.低分子チロシンキナーゼ阻害剤などの新薬が登場し.脳転移を有する患者さんに希望の光が差し込んだことは確かです。 テモゾロミドは.経口で完全に吸収され.高い生物学的利用能と血液脳関門を通過する能力を持つ新しいタイプのイミダゾテトラジン系アルキル化剤で.その効果は神経膠腫で実証され.肺癌などの固形癌の脳転移でも認められ始めている。 非小細胞肺がん（NSCLC）の脳転移に対するサルベージ療法として.標準的なTMZ単剤療法（150～200mg/m2/d.d1～5.28日ごとに繰り返す）の有効性を評価したイタリアの第II相試験が実施されました。 本試験では.NSCLC患者30名が登録され.脳転移の客観的寛解率（ORR）は10％.全病勢進行期間（TTP）と全生存期間（OS）はそれぞれ3.6カ月と6カ月.客観的寛解が得られた患者のTTPとOSはそれぞれ11～19カ月と14～24カ月であることが示されました。 別の第II相試験では.再発難治性NSCLCに対してTMZを低用量（75mg/m2/d.d1-21.28日ごとに繰り返す）で使用し.39％の患者が脳転移を併発しており.疾患制御率（DCR）は16.2%.TTPとOSはそれぞれ2.4カ月と3.3カ月であった。 いずれの臨床試験でも.NSCLCの脳転移に対する2次治療以上の治療法としてTMZの有効性が示され.第III相臨床試験の実施が決定されました。 また.脳転移に対する放射線治療とTMZの併用も良好な効果を示しています。 フランスで行われた第II相臨床試験では.NSCLC脳転移患者50名にTMZとシスプラチン化学療法を併用し.全脳放射線療法を順次行ったところ.ORR16％.TTP2.3ヶ月.OS5ヶ月の成績が得られました。 TMZ放射線療法を同時に行った他の2つの第II相臨床試験では.ORRは45％〜57.6％.OSは12〜13ヶ月であった。 これらの研究は.同時進行の放射線治療が.順次進行の放射線治療や化学療法単独よりも優れている可能性を示唆しています。 さらに.TMZは脳転移の予防にも効果があると考えられています。 ある研究では.NSCLCに対してTMZとtopotecanを併用した患者のうち.最終的に脳転移を起こしたのはわずか8％（3/37例）で.他の文献で報告されている50％の脳転移の発生率よりはるかに低く.TMZが脳転移を予防する役割を持つ可能性を示唆している。肺癌からの脳転移の治療においてTMZが示す役割は.さらなる臨床試験の必要なものだ。 TMZは.脳腫瘍や様々な脳転移に対する成績から.NCCNガイドライン2009年版では.脳腫瘍に対する化学療法の選択肢の一つとして推奨されています。 進行した非扁平上皮NSCLCの治療中に症候性の脳転移が頻繁に起こることから.ペメトレキセドの脳転移の治療に対する可能性はさらに検討されるべきものです。 非扁平上皮癌におけるpemetrexedの治療効果に基づき.最近.2つの無作為化大規模臨床試験（JMDB.JMEI）が脳転移の発生率を評価するためにレトロスペクティブに解析されました。 1つは.進行性NSCLCのファーストライン治療におけるpemetrexed/cisplatinとgemcitabine/cisplatinの臨床試験（ScagliottiJCO 2008.1725例）.もう一つは進行性NSCLCのセカンドライン治療におけるpemetrexedとdocetaxelの臨床試験（HannaJCO 2004.571例）である。 その結果.pemetrexedは進行非扁平上皮NSCLC患者における症候性脳転移の発生を抑制した（3.0％ vs 7.3％ p<0.001）。 これは後ろ向き研究で.症候性脳転移しか分析できなかったが.pemetrexedが進行非扁平上皮NSCLC患者の脳転移の発生抑制に有効であることが反映されている。 また.少数例の解析で.進行性NSCLC39例の脳転移に対するペメトレキセドの有効性が示され.有効率38.4％.病勢コントロール率69％と.脳転移の治療薬として優れた可能性を示していますが.これを確認するには.さらなる前向き.多施設共同臨床試験が必要とされています。 チロシンキナーゼ阻害剤（分子標的治療薬：Erythropoietin.Troche.Ectetinibなど）は.治療の見通しが良い。 肺がん治療におけるチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）の位置づけは確立しており.分子量が小さく血液脳関門を通過しやすいことから.肺がんからの脳転移に対する有効な治療薬と期待されています。 肺癌の脳転移に対する有効性はいくつかの研究で確認されており.中でもゲフィチニブが最も研究されています。 頭蓋内転移と頭蓋外転移を有するNSCLC患者14例を対象とした日本での試験において.gefitinib投与後.7例（50%）が脳外病変の客観的寛解を達成し.うち6例は脳内病変の寛解も達成しており.gefitinibはより完全に血液脳関門を通過できることが示唆された。 イタリアで行われた前向き第Ⅱ相臨床試験では.NSCLC脳転移患者41名にゲフィチニブを投与し.脳転移のORRは10％.無増悪生存期間（PFS）とOSの中央値はそれぞれ3ヶ月と5ヶ月で.腺癌患者のOSは比較的長かった（p＝0.04）。 中国からの別の前向き研究では.病理学的生検と脳MRIで確認された肺腺癌の脳転移の患者40人がスクリーニングされ.そのうち22人が男性.18人が女性で.年齢の中央値は56歳.32人が喫煙歴なし.全員が化学療法を受け.26人が放射線療法および/または定位放射線療法を受けて.全員がそれまでゲフィチニブの治療を受けていた。 病状の進行または忍容できない毒性が発現した場合。 その結果.有効率38％.DCR92％.症状の改善・消失48％.PFS中央値9ヶ月.OS中央値15ヶ月という結果が得られました。 発疹の発生率は100％でしたが.すべてグレード1～2でした。 この研究では.肺内転移やその他の脳外転移の場合と同様に.脳転移のある患者さんはスクリーニングを受けた後.受けなかった患者さんよりも良好な転帰が得られることが示されました。 中国と日本における他のいくつかのレトロスペクティブな解析でも.ゲフィチニブ治療の有望性が示され.ORRは31.8％から32％.PFSとOSはそれぞれ5カ月から9カ月.9.1カ月から15カ月であった。 サブグループ解析では.発疹とEGFR遺伝子変異を有する患者さんにおいて.より良好な転帰が示されました。 したがって.脳転移に対する分子標的治療も個別スクリーニングが必要であり.EGFR遺伝子変異を有する患者さんや特定の臨床的特徴を有する患者さんは.TKI治療からより大きな利益を得られる可能性があります。 最近の研究では.原発巣の腫瘍はよくコントロールされているが.EGFR-TKI治療中に脳転移が進行した患者において.EGFR-TKIの投与強度を上げることで脳転移をコントロールできることが示されています。 2011年のJournal ofThoracicOncologyでは.進行したNSCLCの脳転移に対してエルロチニブを高用量で投与した症例が報告されています。 女性.52歳.非喫煙者.胸水中に腺癌細胞発見.初回治療時に無症状の多発性脳転移あり.悪性胸水検査でEGFR感受性変異（エクソン18 G719A）を確認。 第一選択薬のゲフィチニブ投与1ヶ月後.多剤併用化学療法後に再び進行し.脳転移を起こし.全脳放射線治療が行われた。 Erlotinib 150mg qdを4ヶ月間投与し.pemetrexed化学療法を1サイクル行ったが.依然として脳転移が進行し.運動機能障害と失語症が見られた。 レビューでは.頭蓋内病変は進行し.頭蓋外病変は安定していることが示されました。 2週間後.症状は消失し.頭部MRIでは頭蓋内病変の縮小が確認された。 その後.高用量のエルロチニブ投与が6ヶ月間維持されました。 また.難治性NSCLC脳転移患者に対する高用量EGFR-TKI治療については.2006年と2009年にJournal ofClinicalOncologyにそれぞれ2件の報告があり.どちらのTKIも頭蓋内転移病変の制御の程度に差があることが示されています。 これらの研究は.高用量EGFR-TKIに対するCNS転移の感受性が.血中濃度が高いことによるCNS透過性の上昇と関連している可能性を示唆している。 難治性中枢神経系転移や標準用量EGFR-TKI療法が無効となった患者に対する高用量EGFR-TKIの使用については.前向き試験で確認する必要があります。 チロシンキナーゼ阻害剤に加え.マトリックスメタロプロテアーゼ.細胞周期経路.アポトーシス経路などを標的とする薬剤が前臨床試験または初期臨床試験段階にあります。