重症敗血症と敗血症性ショックは.重症の内科・外科患者によく見られる合併症で.世界中で毎年数百万人の患者が発生し.死亡率は25％以上と増加傾向にあります。 2002年10月.欧州重症患者学会（ESICM）.重症患者学会（SCCM）.国際敗血症フォーラム（ISF）は.スペイン・バルセロナで敗血症を救うための世界的な取り組みを開始しました。 スペイン・バルセロナで「Surviving Sepsis Campaign（SSC）」が発足し.世界中の医療関係者.医療機関.政府機関に対し.重症敗血症と敗血症性ショックを最優先課題とし.国際的に認められた重症敗血症と敗血症性ショックの治療ガイドラインを策定し.専門家が毎年更新することを呼び掛けたものです。 本稿では，2008年に新たに改訂された重症敗血症・敗血症性ショック治療ガイドライン[1]（以下，ガイドライン）に基づき，重症敗血症・敗血症性ショック治療の進歩について，現在臨床で問題となっているトピックとともに紹介し，次にガイドラインの推奨レベルと証拠の質を示す．
レベル 1 は.強い推奨であり.有益な効果（低い治療リスク.低いスタッフ負担.低いケアコスト） が.負の効果（高い治療リスク.高いスタッフ負担.高いケアコスト）よりも有意に優れていることを示す。 レベル 2 は.一般推奨であり.有益な効果が負の効果よりも優れているかもしれないが.有益性と リスクのバランスにまだ不確実性があることを示す。 推奨度は.エビデンスの質のレベルよりも.臨床的重要性によって決定されます。
エビデンスの質は.A無作為化対照試験（RCT）.Bデザインに不備のあるRCTや厳密な観察研究.C一般的な観察研究.Dケースシリーズや専門家の意見に分けられています。
I. 蘇生処置(Resuscitation)
1.初期蘇生目標（イニシャルリザベーションゴール）
蘇生術は重症敗血症や敗血症性ショックの治療の重要な基礎となるものである。 早期の蘇生目標指向の治療は.敗血症性ショック患者の生存率を向上させることができる。 このガイドラインでは.低血圧または血中乳酸値が4mmol /L以上上昇した敗血症患者の蘇生を.ICUへの入室まで遅らせずに直ちに行うべきと明記している。 1）中心静脈圧（CVP）：8～12mmHg.（2）平均動脈圧（MAP）：65mmHg以上.（3）尿量：0.5mL以上kg-1?hr1.（4）中心静脈（上大静脈）酸素飽和度SvO2または混合静脈酸素飽和度SvO2≧70%または65以上.を最初の6時間で達成すべきです。 %. (1C)
早期輸液による蘇生後6時間以内にCVPが8～12mmHgに達し.ScvO2またはSvO2が70％または65％に達していない場合は.蘇生目標を達成するために赤血球圧（Hct）が30％以上となるように濃厚赤血球輸液および/またはドブタミン（最大投与量は20μg-kg- 1?分- 1）の輸液を行ってもよい（2C）。 重症感染症や敗血症性ショックの患者では.重症感染症の発症から6時間以内にこれらの蘇生目標を達成することで.患者の罹患率と死亡率が低下すると考えられる。
2.輸液療法
水分補給は蘇生治療の最初のステップです。 晶質液とコロイド液が使用されることがあり.どちらの液が蘇生に効果的かを示す証拠はない(1B)。 目標は.CVPを8mmHg以上.機械的換気の患者では12mmHgにすることである（1C）。 血行動態（動脈圧.心拍数.尿量など）が改善するまで継続的に輸液を行う.輸液ショック療法が推奨される（1D）。 血液量減少が疑われる患者に体液ショック療法を行う場合.最初の30分以内に少なくとも1000mlの晶質液または300～500mlの膠質液を投与する必要がある（1D）。 しかし.血行動態が改善されずに心充満圧（CVPまたは肺動脈楔入圧）だけが上昇する場合は.輸液の速度を下げる必要がある（1D）。
3.バソプレッサー（血圧を上げる薬）
患者によっては.十分な輸液を行っても.蘇生目標を達成するためのショックが改善されず.血管拡張薬による治療が必要となります。 また.生命を脅かす低血圧状態に直面した場合.たとえ血液量減少が是正されていなくても.生命と臓器灌流を維持し.平均動脈血圧を65mmHg以上に保つために血管拡張剤を使用する必要があります。 (1C)
ガイドラインでは.望ましい降圧剤としてノルエピネフリンまたはドパミン（中心静脈カテーテルによる投与）を推奨しています（1C）。 エピネフリン.フェニレフリン.バソプレシン療法は.第一選択として推奨されない（2C）。 ノルエピネフリンやドーパミンの治療がうまくいかない場合は.代わりにエピネフリンの選択が推奨されます（2B）。 無作為化二重盲検前向き多施設共同研究（n = 280）では.重症敗血症または急性循環不全の重症患者において.ノルエピネフリンとエピネフリンによる血圧維持は同等の効果を示した [2]．
敗血症性ショック患者におけるバソプレシンの相対的な不足を示す研究があるが.ノルエピネフリンとバソプレシンの併用療法（0.03u/min）は.ノルエピネフリン単独療法と比較して敗血症患者の予後を改善しないことが判明した。
低用量ドーパミンは腎保護療法として推奨されておらず.大規模ランダム化臨床試験でもメタアナリシスでも.低用量ドーパミンの効果をプラセボと比較した場合.その差は認められませんでした。 (1A)
患者が昇圧薬を必要とする場合.分析のためのタイムリーで正確かつ継続的で再現性のある血圧情報の提供を促進するために.可能な限り動脈カテーテルを留置して血圧を監視する。 (1D)
4. 陽性強心薬療法
ドブタミンは.心臓充満圧が上昇し.心拍出量が減少しているため.心不全が疑われる患者に静脈内投与する必要がある。 (1C)
ICUの重症患者を対象とした2つの大規模な前向き臨床研究では.重症敗血症患者において酸素供給量を超高値にするためのドブタミンの使用は有益でないとし.心拍数の超高値を達成するための治療には反対であると主張した。 (1B)
抗感染症療法（抗生物質療法） Ⅱ．
1.病態診断（診断）
患者の抗生物質治療に臨床的に大きな遅れがない場合.少なくとも2つの血液検体を入手し.1つは経皮穿刺で.もう1つは48時間以上放置された血管内カテーテルから病原性検査を行うべきである。 同じ状況で.尿.脳脊髄液.傷口.呼吸器分泌物など.他の感染巣の可能性があるものは.病原性を調べるために保持しておく必要があります。 (1C)
潜在的な感染症を早期に発見するためには.迅速かつ適時に患者の画像診断を行い.感染病巣の存在が明らかになり次第.検体を採取する必要があります。 患者さんが不安定で侵襲的な処置ができない場合や.ICUから全く搬送できない場合などには.ベッドサイドでの超音波診断が最も効果的な方法となる場合もあります。 (1C)
2.抗生物質療法
敗血症性ショックが確認された場合（1B）.または敗血症性ショックを伴わない重症敗血症の場合（1D）.可能であれば1時間以内に抗生物質を静脈内投与すべきである。 病原性のある検体は.抗生物質投与前に保管すべきであるが.そのために抗生物質の適用を遅らせてはならない（1D）
最初の経験的抗感染症治療は.考えられるすべての病原性生物（細菌および/または真菌）をカバーする1種類以上の薬剤を使用し.十分な薬剤濃度を確保するために.敗血症を引き起こす可能性のある感染巣に薬剤を浸透させることができなければなりません。 (1B)
ガイドラインでは.望ましい臨床結果を達成し.耐性菌の発生を防ぎ.患者への毒性を抑え.患者のコストを削減するために.抗生物質レジメンを毎日評価することが推奨されている（1C）。
シュードモナス属菌感染による重症敗血症が判明した場合.または疑われる場合は.併用療法を採用する必要がある（2D）。 また.好中球減少のある患者さんには.経験的併用療法を行う必要があります（2D）。
重症敗血症の患者では.併用療法を経験的に3～5日以内に適用する必要があります。 薬剤感受性の確定結果が得られたら.最も適切な単剤抗生物質治療を降順に選択する必要がある（2D）。 治療の総コースは通常7〜10日間であるが，臨床的反応が遅い患者，感染病巣の除去が不完全な患者，好中球減少を含む免疫不全の患者は，治療期間を延長する必要がある（1D）。
患者の既存の臨床症状が非感染性であると判断された場合.抗生物質耐性菌による感染や薬剤関連の副作用のリスクを減らすために.抗生物質療法を速やかに中止する必要がある（1D）。
3.感染源を抑える（ソースコントロール）
緊急を要する部位特異的感染症（壊死性筋膜炎.びまん性腹膜炎.胆管炎.腸梗塞など）については.できるだけ早く（1C）／症状発現後6時間以内に（1D）診断すること。
敗血症のすべての患者は.膿瘍のドレナージ.感染した壊死組織のデブリードメント.感染を引き起こす可能性のある医療機器の体内からの除去.継続的な汚染源である微生物の決定的な制御など.適切な感染源制御手段を選択する必要性について評価されるべきである（1C)。 しかし.膵周囲組織の壊死が感染の焦点となる可能性がある場合.外科的介入は正常な膵周囲組織と壊死組織の明確な境界が生じるまで待つべきである（2B）。
感染巣の管理が必要な場合.外科的ドレナージよりも膿瘍の経皮的ドレナージなど.生理学的影響を最小限に抑えた効果的な介入が望ましい（1D）。 重症敗血症や敗血症性ショックで血管内カテーテルが感染源となる可能性がある場合.新しい血管アクセスを確立した後.直ちに抜去することが推奨される（1C）。
副腎皮質ホルモン剤（コルチコステロイド剤）
2008年のガイドライン委員会では.敗血症性ショック患者に対する副腎皮質ホルモンの使用についてより論議を呼び.推奨度は前回より下がった。 敗血症性ショックの成人では.副腎皮質ホルモンの静脈内投与は.水分蘇生と降圧剤治療に血圧が反応しない場合にのみ推奨される（2C)。
Annaneらによる大規模な多施設共同無作為化対照試験[3]（体液蘇生および降圧剤治療に鈍感な敗血症性ショック患者を含む.n=300）の結果.プロ副腎皮質刺激ホルモン検査に反応しない（すなわち相対的副腎皮質機能不全）敗血症性ショック患者に対し.ハイドロコルチゾン（300mg/日）とフルドロコルチゾン（1.0mg/日）を投与しました。 50ug/day）は.有意な副作用を伴わずに28日間の死亡率を低下させた。しかし.Sprungによる別の大規模多施設無作為化対照試験[4]（体液蘇生療法に反応せず.ブースターに反応しない敗血症ショック患者を含む.n=499）では.患者がプロアドレナコルチコトロピン系ホルモン試験で反応するかどうかにかかわらず.次のことがわかった ヒドロコルチゾンの使用は，プロアドレナリンコルチコステロイド検査に反応したかどうかにかかわらず，敗血症性ショック患者の 28 日間の死亡率を低下させず，二次感染の可能性を増加させた．
Sprungらの知見に基づき.専門家は副腎皮質ステロイド療法の患者を特定するためのACTH励起テストを推奨しない（2B）；副腎皮質ステロイド療法を行う場合.デキサメタゾンよりヒドロコルチゾンが好ましい（2B）；ヒドロコルチゾンが使用できない場合.選択したコルチコステロイドに著しい塩コルチゾール効果がない場合はフルドロコルチゾン（50ug/日）が追加される場合があります。 ヒドロコルチゾンが使用できない場合.選択した副腎皮質ホルモンが顕著な塩類副腎皮質ホルモン作用を有しない場合は.フルドロコルチゾン（50ug/日）の経口投与を追加してもよい。すでにヒドロコルチゾンで治療している場合は.フルドロコルチゾンを併用してもしなくてもよい（2C）；患者がさらなる昇圧治療を必要としない場合.副腎皮質ホルモンの中止を推奨される（2D）。
専門家のコンセンサスとしては.敗血症性ショックの治療に用いるヒドロコルチゾンの用量は300mg/日を超えてはならず（1A）.高用量ホルモン療法は敗血症性ショック患者には有益でない.ということです。 さらに.副腎皮質刺激ホルモンは.ショック状態ではない敗血症の患者には.内分泌疾患やその他の理由でホルモン療法の継続が必要な場合を除き.使用すべきではない(1D)。
リコンビナントヒト活性化プロテインC(RHPC)
敗血症は.感染後に炎症反応や凝固系が広範囲に活性化することが特徴で.過剰な炎症反応や凝固能亢進に拮抗することが有効な治療法と考えられています。 数々の抗炎症対策や抗凝固治療の失敗を経て.炎症と凝固系には強い関連性があり.抗炎症作用と抗凝固作用を併せ持つ薬剤がより効果的であるとする新しい考え方が生まれています。
活性化プロテインCは.体内の天然の抗凝固剤であり.凝固因子VaおよびVIIIaのタンパク質加水分解によるトロンビン合成を防ぎ.I型フィブリノーゲン活性化阻害物質を中和して線維素溶解を促進します。 一方.活性化プロテインCは.内皮細胞プロテインC受容体や炎症細胞プロテインキナーゼ受容体を介して.内皮細胞の炎症状態の調節に広く関与し.抗炎症作用を示すことが期待されています。
PROWESS試験[5]では.重症敗血症患者.特に多臓器不全またはAPACHE II≧25の患者に対する遺伝子組み換えヒト活性化プロテインC治療により.病的状態および死亡率が低下することが示されました。 しかし.ADDRESS試験 [6] では.死亡リスクが低く（例：臓器不全が1つだけ.またはAPACHE II <25）.重度の出血リスクが高い重症敗血症患者において.遺伝子組み換えヒト活性化プロテインCの使用による有益性は示されなかった。 そこで.本ガイドラインでは.死亡リスクの臨床的評価が高い（ほとんどのAPACHE II≧25または多臓器不全）重症敗血症の成人患者に対して.禁忌がなければ遺伝子組換えヒト活性化プロテインCを投与することを推奨している（2B.30日以内に手術を受ける患者には2C）。 死亡リスクの低い重症敗血症の成人患者（ほとんどのAPACHE II <20または1つの臓器不全）では.遺伝子組換えヒト活性化プロテインC療法は推奨されない(1A)。
V. 深部静脈血栓症（DVT）予防薬
重症敗血症および敗血症性ショック患者は.高齢.安静.中心静脈カテーテル留置.最近の手術.重度の内科疾患など.深部静脈血栓症の危険因子を一つ以上併せ持つことが多く.静脈血栓塞栓症のリスクが高い状態にあると言えます。 深部静脈血栓症は.剥離して急性肺塞栓症を引き起こし.敗血症の患者さんの死亡リスクを高める可能性があります。 敗血症患者における深部静脈血栓症の予防的治療は.静脈血栓塞栓イベントの発生を抑制し.敗血症患者の罹患率と死亡率を低下させる可能性があります。 ガイドラインでは.重症敗血症患者のDVT予防には.血小板減少症.重症凝固障害.活動性出血.最近の脳出血などの禁忌を除き.低用量プレーンヘパリン2～3回/日または低分子ヘパリン1日投与を推奨しています（1A）。 ヘパリンに禁忌のある患者には.段階的圧迫ストッキングや間欠的圧迫装置（禁忌でない限り）などのデバイスによる予防が推奨される（1A）。 重症敗血症.深部静脈血栓症の既往.外傷.手術などの非常にリスクの高い患者に対しては.禁忌または実施不可能でない限り.薬理学的および機械的な予防法の組み合わせが推奨される（2C）。 非常にリスクの高い患者では.通常のヘパリンよりも低分子ヘパリンの方が有利であることが示されているため.低分子ヘパリンが推奨される（2C）。
VI.血液濾過・腎代替療法（ヘモフィルトレーション・じんぞうばいりょうほう）
理論的には.血液ろ過技術は.代謝物を除去し.水と電解質のバランスを維持するだけでなく.炎症性メディエーター.サイトカイン.エンドトキシンをも除去することにより.敗血症の治療において積極的な役割を果たすことができる。 しかし.複合腎不全を伴わない敗血症患者に対する血液濾過療法の使用を支持するエビデンスはない。 前向き無作為化対照多施設共同研究 [7] の結果.敗血症患者において最初の臓器不全が発生してから24時間以内に持続静注式血液ろ過（CVVH）治療を行うと.血漿サイトカイン濃度が低下せず.患者の状態が悪化することが示された。 別の無作為化比較試験 [8] でも.早期のCVVH治療が敗血症患者の血漿サイトカイン濃度を低下させず.敗血症による多臓器不全の発症にも寄与しないことが明らかになりました。
そのため.ガイドラインでは急性腎不全を併発した重症敗血症患者に対してのみ腎代替療法を推奨しており.持続的腎代替療法の選択は間欠的血液透析と同等である（2B）。 しかし.血行動態が不安定な敗血症患者においては.持続的腎代替療法の方が体液バランスを管理する上で都合が良い場合があります（2D）。
VII.機械的換気療法（メカニカル・ベンティレーション）
重症敗血症や敗血症性ショックによる急性肺損傷や急性呼吸窮迫症候群に対しては.ガイドラインでは.許容的な過炭酸が存在する可能性のある吸気終末プラトー圧を30cmH2O以下に制限して.6ml/kg理想体重の少量換気を推奨しています（1B）。 呼気終末期の肺虚脱を防ぐため.最小限の呼気終末陽圧による治療が推奨される（1C）。 禁忌事項がない場合.誤嚥のリスクを減らし.人工呼吸器関連肺炎を予防するために.機械的人工呼吸を行っている患者は頭を高くしておくべきです（1B）。 機械的に換気されている敗血症患者に鎮静が必要な場合.神経筋遮断薬の使用を最小限に抑えながら.間欠的鎮静を行うか.あるいはあらかじめ決められた鎮静目標（すなわち鎮静の深さ）を達成するために持続的鎮静を行うことができる（1B）。
VIII. その他
その他.ガイドラインで推奨されている治療方法は以下の通りです。
1.ヘモグロビンが70g/L以下の場合.ヘモグロビンを70～90g/Lに維持するために赤血球の輸血が推奨される（1B）。
2.低灌流による高乳酸血症の患者において.pHが7.15以上の場合.血行動態の改善やブースターの使用量を減らすために重炭酸ナトリウムは推奨されない（1B）。
3.重症敗血症患者には.ストレス性潰瘍による上部消化管出血を防ぐためにH2受容体拮抗薬（1A）やプロトンポンプ阻害薬PPI（1B）を使用することがあるが.胃内pHが上昇すると人工呼吸器関連肺炎のリスクが高まることも考慮しなければならない。
4.選択的腸管洗浄（SDD）については.賛成と反対がほぼ同数で意見が分かれたため.重症敗血症患者へのSDDの使用は推奨されなかった。
5.初期に安定化した高血糖を伴う敗血症の患者では.インスリン静注療法を用いて血糖をコントロールすること（1B）。 血糖値が150mg/dl（8.3mmol/L）以下になるように.効果的なレジメンを用いてインスリン投与量を調整する（2C）。 血糖値とインスリン量が安定するまで1～2時間おきに血糖値をモニターし.その後は4時間おきにモニターしてもよい(1C)。 血糖値が低い場合にベッドサイドの迅速検査で末梢血糖値をモニタリングする場合.動脈血糖値や血漿血糖値が検出値より低い場合があるので注意が必要である（1B）。
敗血症の本質は.体内で多数のメディエーターが過剰に放出され.制御不能な炎症反応.免疫機能障害.凝固系異常を引き起こすことにある。 治療の原則は.治療よりも予防を重視すること.すなわち.外傷.ショック.感染などの基礎病原因子の早期管理を強化し.敗血症の発生と発展を排除または軽減することである。 敗血症の病因や病態生理がさらに明らかになり.体内のさまざまな炎症メディエーター.サイトカイン.凝固因子のネットワークシステムが解明され.新しい治療技術やツールが開発されれば.重症敗血症や敗血症性ショックの予後も継続的に改善されると思われます。